199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott, enyhén barnás olajszerű terméket dietil-éter és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfeleld finomságú) szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz ugyanazt az oldószert használjuk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a cím szerinti terméket, vagy a cím szerinti terméket csekély mennyiségű más termékkel együtt tartalmazzák - ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográfiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így gumiszerű, szilárd alakban kapjuk az 5. lépés cím szerinti termékét, [oc]d26=+5,00° (diklór-metán), c=0,01). 6. lépés: (E)-4ßR-[r,r-(Dimetil-etil)-difenil-szilil-oxi]-6aS -{2’-[2”-4”’-fluor-fenil)- l”-naftil]-etenil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on előállítása [QQ reakció; (LVIHa) képlett! vegyület] 89 g (0,147 mól) (LVIIa) képletű vegyület, 2 liter diklór-metán, 64 g (0,317 mól) piridinium-(klór-kromát) és 60 g 3A molekulszita keverékét 16 órán át 20-25 “C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keveijük, utána celiten és körülbelül 100 g neutrális alumínium-oxidon árszűrjük. A celitet és az alumínium-oxidot diklór-metánnal több ízben átmossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket 100 ml diklór-metánban oldjuk, és 800 g (EM-60, 0,069- 0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz ugyanezt az oldószert használjuk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a cím szerinti terméket, vagy a cím szerinti terméket csekély mennyiségű más termékkel együtt tartalmazzák - ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográfiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így olajszerű formában jutunk a 6. lépés cím szerinti termékéhez, [o0d26=+12,32° (metanol, c=0,0215). 7. lépés: (E)-íran5z-6S-2,-{[2”-(4,”-fluor-fenil)-l”-naftil]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on előállítása [(b) eljárás; 10. számú vegyület)] 63 g (0,105 mól) (LVnia) képletű vegyület 2,3 liter száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 20-25 °C hőmérsékleten 26,3 ml (0,46 mól) jégecetet adunk. Ezután az oldathoz 425 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra(n-butil)- ammónium-fluorid oldatot (0,425 mól) adagolunk, s utána a reakcióelegyet 20-25 °C hőmérsékleten 2 órán át keverejük. Ekkor 157 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, s utána 800 g (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagélen megszűrjük. A szilikagélt kétszer, egyenként 500 ml dietiléterrel mossuk, és a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük. Az így kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 200 ml dietil-étert adunk, és a keveréket 0 °C-ra hűtjük. A viaszszerű, kristályos anyagot kiszűrjük, két ízben, egyenként 100 ml dietil-éterrel mossuk, s utána 300 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot kétszer, egyenként 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána telített vizes konyhasóoldattal egyszer mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban eredeti térfogatának körülbelül harmadrészére bepároljuk. A maradékhoz 100 ml dietil- étert adunk, a keveréket 0 ’C-ra hűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük, és dietil-éterrel kétszer mossuk. így a 8. példa cím szerinti termékéhez (azaz a 10. számú vegyülethez) jutunk, op.: 184-186 'C, [a]D26=+44,31’ (diklór-metán, c =0,0058). Kitermelés: 81,5 %. 9. példa m'íro-(E)-3R,5S-Dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)-l ’-naftil]-6-hepténsav- nátriumsó előállítása (11. számú vegyület) 2,0 g (5,52 mól) 10. számú vegyület 160 ml absz. etanolos oldatához 5,06 ml 1 n vizes nátronlúg-oldatot (5,06 mmól) adunk, s utána a reakcióelegyet 20-25 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor 50 g nátrium-szulfáton teszünk hozzá, további 1 órán át keverjük, és utána szűrjük. Az így kapott sót három ízben, egyenként 100 ml dietil-éterrel mossuk, és a mosófolyadékot az etanolos szűrlettel egyesítjük. Ezt az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a kristályos maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformot vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 300 ml petrolétert adunk, és az így kapott keveréket 60 órán át tovább keverjük. A kivált szilárd terméket szűrjük, és kétszer petroléterrel mossuk. így a 9. példa cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 215-220 °C (bomlás közben), [a]D28=+26,283° (metanol, c=0,0047). 10. példa Etil m'rro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[r-(4”-fluor-fenil)- 3’-(l”- metil-etil)-2’-naftil]-6-hepteonát (13. számú vegyület) előállítása 1. lépés: 1,3-Dimetoxi-naftalin előállítása [BA reakció; (CXVIa) képletű vegyület] 50 g (0,312 mól) 1,3-dihidroxi-naftalin 250 ml. absz. etanollal készült oldatához keverés közben -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egyidejűleg 30-45 perc alatt adagoljuk egyrészt 32,1 g (0,801 mól) nátrium-hidroxid 80,3 ml vízzel készült oldatát, másrészt 96 g (0,763 mól) dimetil-szulfátot. A lúgoldatot kissé gyorsabban adagoljuk, mint a dimetil-szulfátot. A lugoldatot kissé gyorsabban adagoljuk, mint a dimetil- szulfátot. Ezután a reakcióelegyet fokozatosan, keverés közben 16 órán át 20-25 "C hőmérsékletre melegedni hagyjuk, s utána az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a keveréket (tercier-butil)-metil-éterrel háromszor extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, 2 n vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot Waters Prep-500 típusú, nagynyomású folyadék-kromatografáló berendezés segítségével szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk; az eluáláshoz 5 % etil- acetátot tartalmazó n-hexánt használunk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. így sárga, olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti terméket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
