199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 7. példa (E)-frörtsz-4-Hidroxi-6-{2’-[4”-klór-2”-(4”’-fluorfenil)-l”- naftil]-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2- on előállítása (9. számú vegyidet) E vegyiiletet a 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, kiinduló anyagként a 7. vegyiiletet alkalmazzuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 131-134 "C. 8. példa (E)-transz-6S-T- {[2”-(4’”-Fluor-fenil)-l”-naftil]-etenil} -4R-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on (10. számú vegyület) előállítása. 1. lépés: 1 -(Hidroxi-metil)-2-(4’-fluor-fenil)-nafitalin előállítása [KK reakció; (Lila) képletú vegyület] 497 g (1,988 mól) 2-(4’-fluor-fenil)-l-naftaldehid és 6,6 liter absz. etanol elegyéhez keverés közben 20-25 °C hőmérsékleten 75 g (1,94 mól) poralakú nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd leszivatással 1 kg (EM-60, 0,069-0. 037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagélen szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott kristályos maradékot szűrőre gyűjtjük, 100 ml 0 °C hőmérsékletű diklór-metánnal mossuk, és utána 1 liter dietil-éterben felvesszük. Az oldatlan maradékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. így kiválik az 1. lépés cím szerinti terméke, op.: 91—93 “C. 2. lépés: l-(Klór-metil)-2-(4’-fluor-fenil)-naftalin előállítása [LL reakció; (Lilla) képletű vegyület] 237 g (0,94 mól) l-(hidroxi-metil)-2-(4’-fluor-fenil)-naftalin 3 liter diklór-metánnal készült oldatához 20-25 °C hőmérsékleten keverés közben nitrogénatmoszférában 45 g (0,378 mól) tionil- klorid és 500 ml diklór-metán oldatát adagoljuk 20 perc alatt, s utána a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor további 25 g (0,31 mól) tionil-kloridot adunk hozzá, 2 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. Igen óvatosan 1 liter 10 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagolunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott két szerves fázist egyesítjük, 1 liter telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagélen átszűrjük, és vákuumban betöményítük. így kristályos alakban kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét, op.: 93-95 °C. 3.lépés: {[2-(4’-Fluor-fenil)-l-naftil]-metil}-trifenil-foszfónium-klorid előállítása [NN reakció; (LIVa) képletű vegyület] 218 g (0,81 mól) l-(klór-metil)-2-(4’-fluor-fenil)naftalin, 214 g (0,81 mól) trifenil-foszfin és 4 liter toluol keverékét nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, utána lehűtjük, vákuumban az eredeti térfogatának körülbelül harmadrészére betöményítjük, 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságű) szilikagélen átszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékhoz 500 ml vízmenetes dietil-étert adunk, e keveréket 0 ”C-ra hűtjük, a csapadékot szűrőre gyűjtjük, kétszer, összesen 500 ml vízmentes dietil- éterrel mossuk, és vákuumban 70 “C hőmérsékleten 5 órán át szárítjuk. így színtelen, szilárd formában kapjuk a 3. lépés cím szerinti termékét, op.: 250 “C fölött. 4. lépés: (E)-4bR- [ 1’, 1’ -(Dimetil-etil)-difenil-szilil-oxi] -6aS -{2’-[2”-(4”’-fluor-fenil)- l”-naftil]-etenil]-2-metoxi- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítása [OO reakció; (LVIa) képletű vegyület] 100 g (0,188 mól) (LIVa) képletű vegyület 1,5 liter száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben -15 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5 perc alatt 115,6 ml 1,65 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot (0,191 mól) adagolunk, s utána az elegyet körülbelül 0 “C hűtjük, és 71,5 g (0,179 mól) (LVa) képletű vegyület (olyan (LV) általános képletű vegyület, ahol on=-OCH3 csoport) 600 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá körülbelül 20 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -55 °C és -50 “C között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 16 óra alatt lassan felmelegedni hagyjuk 20-25 ”C-ra, s közben folyamatosan nitrogén-atmoszférában keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 1 liter telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, és celiten át megszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist két ízben, egyenként 750 ml dietil-éterrel extraháljuk. A három szerves fázist egyesítjük, 1 liter telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot 150 ml 2:1 térfogatarányú, diklór-metánból és n- hexánból álló keverékben feloldjuk, és 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz ugyanezt az oldószert használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat - ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográfiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így gumiszerű, szilárd alakban kapjuk a 4. lépés cím szerinti termékét, [oc]d26=+24,5 1° (diklór-metán, c=0,01). 5.1épés: (E)-4ßR-[r,r-(dimetil-etil)-difenil-szilil-oxi]-6aS -{2’-[2”-(4”’- fluor-fenil)-l”-naftil]-etenil]-2-hidroxi,3,4,5,6-tetrahidro-2H- piran előállítása [PP reakció; (LVIIa) képletű vegyület] 2 liter térfogatú, ecetsavat, vizet és tetrahidrofuránt 3:2:4 térfogatarányban tartalmazó elegyben 121 g (0,196 mól) (LVIa) képletű vegyületet oldunk. Az oldatot keverés közben 65 °C-ra melegítjük, e hőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána 20-25 'C- ra hűtjük, és 1,5 liter diklór-metánt adunk hozzá. Az elegyet keverés és hűtés közben mindaddig mossuk telített vizes nátrium- karbonát oldattal, amíg enyhén bázisossá nem válik. A szerves fázis! elkülönítjük, és a vizes fázist 1 liter dikór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
