199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 A reakció A reakció Különleges körülmények Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek típusa (reagensek) (lépései) BD-től Mint M-től Mint M-tól P-ig Mint M-től P-ig Mint M-től P-ig BG-ig P-ig BH Grignard-reakció BI Grignard-reakció (előnyösen, ha R13 primer vagy szekunder BJ Alkilezés (előnyösen, ha R13 tercier) CA Metilezés két lépésben CB Mint CA esetén Előnyösen 6-12 mól, különösen 6 mól (CXXni) képletű vegyületet veszünk 1 mól (CXXD)-re Előnyösen nagy mólfeleslegben vett (CXXmA), különösen 4,4 mól (induláshoz 1,1 mól 3 óra múlva 2,2 mól, további 2 óra múlva 1,1 mól) 1. Erős bázis, például n-BuLi 2. Metil-jodid Mint CA esetén DA-tól DC-ig Lásd a példákat DE 10 “C-tól 40 “C-ig, külö- Közöm- Mint Q esetén nősen 20 °C-tól 30 “C-ig bős (alacsony hőmérséklet ma- gáz ximálissá teszi az Ro-hoz orto-helyzetben lévő metoxi-csoport szelektív kicserélődését) 60 °C-tól 90 “C-ig, Közömbös előnyösen 70-80 gáz “C-on Előnyösen vízmentes THF + + toluol-80 “C-tól -20 “C-ig, Közömbös Mint A esetén, előnyösen -50 “C-tól gáz különösen THF -40 “C-ig 1. 0-25 “C, előnyösen Közömbös 1. Mint A esetén, 20 “C-tól 25 “C-ig gáz különösen 2. 0-30 “C, előnyösen dietil-éter 20 “C-től 25 “C-ig 2. Dietil-éter (0 “C-on indulunk, utána 20-25 “C-ra melegítjük) 1. -10 “C-tól 0 “C-ig, MintCA MintCA előnyösen -50 °C esetén esetén 2. Mint CA esetén A IV. reakcióvázlatban a (Cl) képletú kiindulási vegyület a kereskedelmi forgalomból beszerezhető tri(Ó-acetil)-D-glukál. Az AB-AI reakciók során az előnyös reakciókörülmények a következők: AB: (1) nátrium, metanol, 20 “C, 15 perc; (2) 50 higany(II)-acetát, 25 ”C. AC: Nátrium-klorid, nátrium-[tetrahidrido-borát], metanol + izopropanol, 20 “C. AD: (Trifenil-metil)-klorid, piridin, 35 “C. AE: (1) Nátrium-hidrid, tetrahidrofurán, 20 °C; 55 (2) l-(2’,4’,6’- tzriizopropil-benzol-szulfonil)-imidazol, -30 “C-on indulunk és - 20 “C-ra hagyjuk melegedni. AF: lítium-[tetrahidrido-aluminát], metil-(tercierbutil)-éter, - 10 °C. AG: (tercier-Butil)-difenil-klór-szilán, imidazol, N,N-dimetil- formamid, 20 °C. AH: 70 %-os vizes trifluor-ecetsav, diklór-metán,-80 “C-tól -50 “C-ig, különösen úgy, hogy -55 “C-on indulunk, egy óra alatt -10 'C és +10 “C közötti 45 hőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezen a hőméréskleten 3-5 órán át tartjuk: az epimerizáció úgy csökkenthető minimálisra, hogy alacsony hőmérsékleten és/vagy rövid időn át végezzük a reakciót, és teljes végbemenetele előtt befejezzük. AI: Piridinium-(klór-kromát) vagy különösen króm(VI)-trioxid (például a Collins-féle oxidáció szerint) moláris feleslegben [például úgy, hogy 8 mól oxidálószert veszünk 1 mól (CVIII) képletú vegyületre piridinben]; piridin, diklór-metán, 20-25 °C. AJ: Oxidáció mint AI esetén. AK: Redukció (v. ö. a) mint fentebb S esetén, különösen nátrium- [tetrahidrido-borát]. Az így kapott vegyületek elkülönítését a szokásos módon (például nagynyomású folyadékkromatográfi- 60 ával vagy oszlopkromatográfiával) végezhetjük, vagy közvetlenül vihetjük a következő reakcióba. Az (V), (XX), (XXV), (XXVH), (XXXI), (XXXIVA), (XLI), (CI), (CXV), (CXXIII) általános képletú és a (CXXVIH) képletú vegyületek és a római szá- 65 mokkái nem jelölt reagensek ismertek, vagy az iro-11
