199768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199768 B 2 7. Példa A (VI) általános képletü vegyületek előállítása a) 4,4-di-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-butadienil-cianid 590 mg (12,3 mmól) nátrium-hidridet argon atmoszférában felszabadítunk a paraffin olajból, és 30 ml tetrahidrofuránba helyezünk. 0 °C-on hozzáfecskendezünk 2,0 ml (10,3 mmól) ciano- metán-foszfonsav-diizopropil-észtert. A gázfejlődés befejeződése után (mintegy 30 perc) 2,52 g (8,8 mmól) 6a. példa szerint előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, és azt 3 órán keresztül 10-15 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután telített NaCl oldatra öntjük, és háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer telített NaCl oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot pentánból kristályosítjuk. 1,27 g 7a. vegyületet kapunk. Az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán: 5 etil-acetát 19:1 arányú keverékével) és így további 1,09 g terméket kapunk. Kitermelés: 2,36 g (7,6 mmól, 86%) Op.: 108 °C. Rf (ciklohexán/etil-acetát = 19:1)=0,23 10 Tömegspektrum: C20H17F2N: 309,1 (M+) 'H-NMR (60 MHz, CDCI3): 5=7,20-6,80 (m,9H), 5,40 (d, = 16 Hz, 1H), 3,00 (szept.,lH), 1,08 (d,6H) A 7a. példával analóg módon állítjuk elő a 7. 15 táblázatban feltüntetett példavegyületeket is. 7. Táblázat (VI) általános képletü vegyületek A képletben X-Y jelentése CH=CH Példaszám R1 R2 A-B jelentése C=C R3 Tömegspektrum 7 b fenilcsoport fenilcsoport-CH2CH(CH3)2 C21H21N, 287 (M+) 7 c 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport-CH2CH(CH3)2 C21H19F2N, 323 (M+) 7 d fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H23N, 313 (M+), 270, 256 7 e 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport-(CH2)3CH3 C21H19F2N, 323 (M+), 280, 266 7 f 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H21F2N, 349 (M+) 7 g 3,5-dimetil-2-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport-CH(CH3)2 C24H26FNO, 363 (M+) 7 h 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 3,5-dimetil-2-metoxi-fenilcsoport-CH(CH3)2 C24H26FNO, 363 (M+) 7 i 2,4,6-trimetil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport-CH(CH3)2 C24H26FN, 347 (M+) 7 j 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 2,4,6-trimetil-fenilcsoport-CH(CH3)2 C24H26FN, 347 (M+) 7 k 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport-CH(CH3)2 C22H21F2N 337 (M+) 7 1 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport-CH(CH3)2 C22H21F2N 337 (M+) 7 m 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H23F2N 351 (M*) 8. Példa A (III) általános képletü vegyületek előállítása a) 5,5-di-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-pentadienal 1,26 g (4,1 mmól) 7a. példa szerint előállított vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 55 0 °C hőmérsékleten hozzáfecskendezünk 6,85 ml (8,2 mmól) diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatát. 4 óra múlva 10 'C hőmérsékleten óvatosan hidrolizáljuk 1 n sósavval, majd háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer telített nátri- 60 um-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium- szulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen (ciklohexán/etil- acetát = 9:1 arányú keveréke + 1% NEt3) tisztítjuk. így 980 mg (3,14 mmól, 77%) 65 8a. vegyületet kapunk. Op.: 80-82 ”C. Rf (ciklohexán/etil-acetát = 5:1)=0,38 Tömegspektrum, C20H18F2O : 312 (M+), 297, 269 H-NMR: 5=9,23 (d,J=7 Hz, 1H), 7,30-6,70 (m,9H), 6,24 (dd, Ji=16 Hz, J2=7 Hz, 1H), 2,90 (szept, 1H), 1,08 (d, 6H). A 8a. példával analóg módon állítjuk elő a 8. táblázatban feltüntetett vegyületeket is. 12
