199694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatellenes hatású, gonadoliberin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199694 B nemcsak hogy nem csökkentik, hanem azt még határozottan stimulálják is (19 pmol/ /1-ről 38 pmol/l-re), miközben pl. az ICI Zoladex nevű készítménye ([DSer/Bu'), AzGly10]-GnRH) a progeszteronszintet a kasztrációs értékre (10 pmol/l-re) csökkenti. Ennél is fontosabb azonban az a tény, hogy az emlős szuperaktív GnRH-analógokkal végzett huzamos kezelést követően az ovárium hisztológiai képe az ovárium-működés gátlását és follikuláris atréziát mutat, a csirke-, ill. lazac-GnRH analóg aktív dózisa viszont az ovárium hisztológiai képében nem mutat gátlást, fejlődő follikuluszok és korpusz luteumok láthatók. Ez a hatás jelenlegi ismereteink szerint nem magyarázható, de mindenképpen újszerű hatásmechanizmuson alapszik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása ismert a 190 207 számú magyar és az annak megfelelő 4 410 514 számú USA-beli szabadalmi leírásból, valamint Horváth és munkatársai egy cikkéből (Biochem, Biophys. Res. Comm. 138, 419—426 (1986)). E helyeken a vegyületeknek állatok szaporodási folyamatára gyakorolt kedvező hatását írják le. A fentiek alapján a találmány eljárás hatóanyagként (I) általános képletű GnRH analógot, annak savaddíciós sóját vagy fémkomplexét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány értelmében az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és hormonfüggő tumorok kezelésére alkalmas, de hormonális kasztráció okozásától mentes gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az „ismert módon előállított“ kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen oldat, por, injekció vagy depot (hosszúhatású) készítmények formájában alkalmazzuk. A bejuttatás módja intramuszkuláris, szubkután, intraperitoneális vagy intravénás lehet. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket célszerű úgy alkalmazni, hogy a napi dózis 0,5—5000, előnyösen 1—500, még előnyösebben 5—150 pg/testtömeg kg legyen. Ismételt kezelések között legalább 8-órás szüneteket célszerű hagyni. Az adagolást célszerű mindaddig folytatni, amíg a tumornövekedés meg nem áll és javulás nem következik be. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény a tumornövekedést azáltal szünteti meg, hogy gátolja a hormon-dependens tumorok sejtjeinek osztódását. Ezt a hatást valószínűleg részben azáltal éri el, hogy serkenti ezeknek a hormonokra érzékeny tumorsejteknek a specifikus differenciálódási funkcióit. 5 A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) Lehetővé teszi jóindulatú és rosszindulatú daganatok növekedésének megállítását, és így a daganatos beteg állapotának javulását. b) Az eljárás alkalmas tumornövekedés gátlására a szteroid nemi hormonok keringésbeli szintjének teljes lecsökkentése, azaz „hormonális kasztráció“ előidézése nélkül. Ez azt jelenti, hogy a kezelés nem jár együtt a hormonális kasztráció hátrányos élettani és lélektani hatásaival. c) Az eljárásban használt GnRH-analógok tumorellenes aktivitásukat az eddig alkalmazott szuperaktív GnRH-analógoktól eltérő hatásmechanizmussal fejtik ki. Ez azt jelenti, hogy az eljárás önálló vagy alternatív terápiaként alkalmazható. d) Mellrák és az ivarmirigyek rákja esetében a petefészek súlyának csökkentése és a tüszőérés gátlása nélkül teszi lehetővé a tumornövékedés megszüntetését. e) A találmány szerinti eljárással előállított készítmény nem csökkenti a libidót és a spermatogenézist, szemben a szuperaktív GnRH-analógokkal végzett kezeléssel. f) Még olyan esetekben is csökkenti a tumornövekedést, amikor a tumorsejtek nem tartalmaznak szteroid receptort. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekkel a mellráknak és az ivarmirigyek rákjának szélesebb köre kezelhető, mint az eddig ismert hormonális készítményekkel, vagyis a többnyire agresszívabb szteroid-negatív tumorok is kezelhetők. g) Gátolja a tumornövekedést, és stabilizálja a javulást. így kiegészítő terápiaként más gyógyszerekkel együtt is alkalmazható, mint pl. cis-platinium-mal [Pt(NH3)2Cl2], amely a mitózist gátolja és toxikus mellékhatásokkal jár. A tajálmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa Antitumor-aktivitás dim éti 1-benzantracén (DMBA) által indukált emlőrák ellen 15—20-hetes, kb. 200 g-os nőstény Sprague -Dawley patkányokat, amelyekben dimetil-benzantracénnal (DMBA) emlőrákot indukáltunk, 3 héten keresztül kezeltünk naponta kétszer a (D-Phe6, Gin8, desGly'°)GnRH-etilamid analóggal (10 pg/nap, intramuszkuláris injekció). Közvetlenül a kezelést megelőzően, valamint 1, 2 és 3 héttel a kezelés megkezdése után mértük a tumorok súlyát és jellemző méreteit. Az utolsó injekciót követően 16 órával az állatok petefészkét kivettük, valamint vérmintákat vettünk különböző hormonok szintjének meghatározása céljából. A kivett petefészkek súlyát megmértük, és a szövetet hisztológiai vizsgálatokhoz előkész ítettük. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
