199694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatellenes hatású, gonadoliberin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199694 B 4 A. J. W. Hsueh és J. M. Schaeffer, J. Steroid Biochem. 23, 757-764 (1985)). A legutóbbi időkben széles körben elfogadottá vált a szuperaktív GnRH-analógok alkalmazása a különféle hormon-függő tumorok kezelésére, és az eredmények igen biztatóak. Az alkalmazási terület kiterjed mind a jóindulatú, mind a rosszindulatú neoplazmák körén belül a prosztata- és mellrákra, chondroszarkómákra és oszteoszarkómákra, a hasnyálmirigyrákra, az agyaalapi mirigy tumorjaira, a petefészekrákra, a női nemi szervek neoplazmáira és más hormon-függőtumorokra. Ezen szuperaktív GnRH analógok hatásmechanizmusát illetően ismeretes, hogy az ilyen anyagok egyszeri, akut beadása határozott és elnyújtott LH- és FSH-felszabadulást okoz, míg a krónikus kezelés drámai gátlást eredményez egyrészt a hipofízis gonadotrop sejtjeinek érzéketlenítése révén, másrészt mind a hipofízisbeli GnRH-receptorok, mind az ivarmirigyekben található LH- és FSH-receptorok számának csökkentése révén. Ennek megfelelően GnRH-agonisták többszöri ismételt beadása a keringésbeli LH- és FSH-szint jelentős csökkenéséhez vezet, az ösztrogén, a progeszteron és a tesztoszteron koncentrációja pedig kasztrációs szintre csökken. A szex-szteroidok szintjének ilyen csökkentése és ezáltal az ösztrogén és a tesztos'zteron stimuláló hatásának a megszüntetése alkotják a szuperaktív GnRH-analógok hormon-függő tumorok kezelésében való felhasználásának alapját. Jelenleg nem ismeretes olyan GnRH-agonista, amely daganatellenes hatását más típusú hatásmechanizmus révén fejtené ki. A találmány célja az (I) általános képletű új GnRH-analógok felhasználása hormon-függő tumorok gyógyítására teljes hormonális kasztráció előidézése nélkül. A találmány alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával a fenti cél megvalósítható, azaz hormon-függő tumorok növekedése megállítható. Ez a felismerés azért meglepő, mert a szakirodalomból eddig ismert antitumor-aktivitással rendelkező GnRH-analógok mind szuperaktívak, vagyis a nativ hormonnál 50—200- szor aktívabbak voltak, és hatásukat deszenzitizáció révén fejtették ki (M. A. Eisenberger et al., J. Clin. Oncology 4/3; 414—424 (1986); J. Waxman: British Medical Journal 295, 1084-85 (1987)). A szuperaktív emlős GnRH-analógok.által indukált deszenzitizáció jelenségét széleskörűen vizsgálták in vitro és in vivo kísérletekben. Ennek során megállapították, hogy a szuperaktív emlős GnRH-analógok már egyszeri nagyobb dózisban történő alkalmazása deszenzitizálja a hipofízis gonadotrop sejtjeit az ezt követő GnRH-pulzusok LH-, Ül. FSH-felszabadító hatásaival szemben, és hogy ez a hatás részben a hormon-receptor komplex-internatizációja, vagyis a sejtek belsejébe való bejutása, részben viszont intracelluláris — a gonadotro-3 pinok bioszintézisét, ill. szekrécióját gátló — hatás révén érvényesül (Kéri et al., Mol. Cell. Endocrinol. 30, 109—120 (1983)). Az emlős szuperaktív GnRH-analóg beadását követő nagy LH- és FSH-pulzus ugyanakkor a gonádok szintjén is deszenzitizációt okoz az ezt követő LH- és FSH-pulzusokkal szemben, ami szintén receptorszintü és intracelluláris hatás következtében alakul ki (J. Waxman, The Releaser 1, 7—11 (1986)). Ez a kettős deszenzitizációs hatás a gonadális szteroidok szekréciójának, illetve bioszintézisének jelentős csökkenéséhez vezet, ami a szteroid hormon-dependens tumorok gátlását, ill. visszafejlődését eredményezi. Mivel a hormon-dependens tumorokban a tumorsejteknek a kompetitiv környezetben való túléléséhez a szteroidok jelenléte feltétlenül szükséges, az ilyen tumorok kezelésében a műtéti, ill. a hormonális-deszenzitizációs kasztráció meghatározó gyógyászati jelenséggel bír a kasztrációs tünetek kellemetlen mellékhatásai ellenére is. Az ismert emlős szuperaktív GnRH-analógokkal végzett kezelések az ösztradiol, a progeszteron és a többi szexszteroid mennyiségének kasztrációs szintre való csökkenését idézték elő, és ennek következményeként az ovárium-működés gátlását, follikulusz-atréziát idéztek elő, ami az ovárium hisztológiai képén is egyértelműen megállapítható volt. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagának esetében a csirke-GnRH, ill. a lazac-GnRH analógjáról, ill. ezek származékairól van szó, amelyek emlős állatra nézve nem szuperaktívak, és így nem is a deszenzitizáció hatásmechanizmusával hatnak. In vitro hipofízis sejtkultúrán végzett kísérletek során is megállapítottuk, hogy a csirke, ill. a lazac GnRH-analógjai patkány hopofízis sejtkultúrában nem viselkednek szuperaktív analógként, és így a megfelelő dózistartományban nem deszenzitizálnak. Az általunk előállított csirke-GnRH, ill. lazac-GnRH analógok emlősökön kifejtett újszerű hatásmechanizmusára utalt viszont az a tény, hogy ezen analógokkal infantilis állatokat szexuális érettségig tudtunk stimulálni, illetve állatkerti körülmények között oligospermiás állatokat a fiziológiás szintre lehetett stimulálni, ami emlős szuperaktív GnRH-analógokkal nem volt lehetséges a deszenzitizáció jelensége miatt (lásd a 194 913 lsz. magyar szabadalmi leírást). Mindezek ismeretében a találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatóanyagaként használt csirke-, ill, lazac-GnRH analógok emlősön kifejtett antitumor-aktivitásának nem-deszenzitizációs jellege, valamint az emlős szuperaktív GnRH-analógoknak a hormon dependens tumorok esetében ismert hatásmechanizmusa váratlan és új. Ezen készítmények antitumor-aktivitás szempontjából hatékony dózisban az ösztradiolszintet csökkentik ugyan (85 pmol/l-ről 34 pmol/l-re), de a progeszteron-szintet 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
