199694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatellenes hatású, gonadoliberin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199694 B 2 A találmány tárgya eljárás gonadoliberin-származékokat tartalmazó daganatellenes gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletíí Glp-His-Trp-SeF-Tyr-X,-X2-X3-Pro-X4 (I)- ahol X, jelentése glicilcsoport vagy D-fenil-alanil-csoport, X2 jelentése L-leucil- vagy L-triptofil-csoport, X3 jelentése L-glutaminil- vagy L-leucil-csoport, és X4 jelentése glicil-amid- vagy etil-amid-csoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben X2 triptofilcsoportot és X, gliciltől eltérő csoportot jelent, akkor X3 csak leuciltól eltérő csoportot jelenthet — gonadoliberin-származékokat vagy azok savakkal alkotott gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóit és (fém)komplexeit tartalmazó, különféle jóindulatú és rosszindulatú daganatok és klinikai kórképek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy a gonadoliberin (a szakirodalomban használt egyéb elnevezései: gonadotropin releasing hormone, GnRH, luteinizing and folliculus stimulating hormone-releasing hormone, LH/FSH-RH) és agonista származékai a 1 uteinizáló (LH) és a follikulusz-stimuláló hormon (FSH) agyalapi mirigyből való felszabadulását serkentik, és e hatásán keresztül a gonadoliberin szabályozza az alapvető szaporodási folyamatokat. A szaporodási folyamat szabályozása igen bonyolult rendszert alkot, amelyet sok különböző tényező befolyásol a hipotalamusz — agyalapi mirigy — nemi mirigyek rendszeren keresztül. Ebben a bonyolult szabályozásban a gonadoliberin központi szerepet játszik, hiszen a szabályozó paraméterek majdnem mindegyike a gonadoliberin hipotalamuszbeli szintézisére vagy felszabadítására hat, vagy pedig az agyalapi mirigybeli hatást befolyásolja. A gonadotropinok (az LH és az FSH) szabályozzák a nemi mirigyek szteroid-szintézisét, valamint az ivarsejtek érését és kiszabadulását. Nőnemű egyedekben az FSH elsőrendű szerepe, hogy a tüszők és petesejtek fejlődését segíti elő. Hipofízis-irtott állatoknak adott tisztított FSH a petefészkek súlyának növekedését idézi elő, és megnöveli az antrális tüszők számát, amint azonban ovuláció nem követ. Az LH szerepe az, hogy szabályozza a szteroidogenézist és kiváltja az ovulációt, valamint az azt követő luteinizációt. A szteroidok szintézisét a bazális LH-szint tartja fenn, míg az ovulációt és az ivarsejtek osztódását az ovuláciát megelőző ún. preovulációs LH-csúcs szabályozza. Habár általában az LH-t tartják felelősnek az ovuláció előidézéséért, feltehető, hogy a folyamathoz az FSH-ra is szükség van, azaz mindkét hormon együttes hatását kell figye1 lembe venni. Az LH/FSH arány megváltozása szabályozó szerepet tölt be a szexuális ciklusban, és jellemző fenotípusos változásokat idéz elő a nemi mirigyekben. A gonadotropinok felszabadulása kétfázisú. Az alapállapotban a felszabadulás folytonos, pulzáló jellegű, és a nemi szervek alapműködéseit szabályozza. Az ovulációhoz azonban a gonadotropinok rövid ideig tartó magas koncentrációja (preovulációs csúcsa) szükséges. A GnRH-t hosszú időn keresztül nem-fajspecifikus hormonnak tartották, míg a nyolcvanas évek elején ismertté nem vált, hogy bizonyos hal-, ill. madárfajták gonadoliberinjének szerkezete különbözik az emlősökétől (J.A. King és R.P. Millar, J. Biol. Chem. 257, 10722—28 (1982); N. Sherwood és mtsai, Proc, Natl. Acad Sei. USA, 80, 2794—2798 (1983)). Ezek a különbségek a GnRH 7. es/ /vagy 8. aminosav-poziciőjában találhatók. A hal-, ill. madár-specifikus GnRH-val rokon új GnRH-analógokat fejlesztettünk ki, és ezeket különböző halféleségek és emlősök ovulációjának és follikulogenézisének a kiváltására használtuk (190 207 sz. magyar és 4 747 553 sz. USA-beli szabadalmi leírás). Ezen analógok közül kettő [a (D-Phe6, Gln8)-GnRH és a (D-Phe6, Gin8, desGly10)-GnRH-etilamid) ] bizonyult különösen hatékonynak halak reprodukciós funkcióinak a fokozásában. E két peptid segítségével olyan halak indukált mesterséges szaporítását tudtuk megvalósítani, amelyeket korábban nem lehetett mesterségesen szaporítani. Ugyanezek az analógok alkalmasnak bizonyultak arra is, hogy follikulogenézist és ovulációt váltsanak ki halakban ivásí időszakon kívül is (189 394 számú magyar és 4 647 552 számú USA-beli szabadalmi leírás). A tüszőképződést hatékonyan stimuláló hatásuk miatt megvizsgáltuk ezen analógok emlősökben kifejtett hatását is. Az analógok még szexuálisan éretlen állatokban is képe sek voltak follikulogenézist és ovulációt indukálni, a fiziológiás anösztruszt felfüggeszteni, a sperma-termelés zavarait és más szexuális rendellenességeket gyógyítani. Az emlős állatok kezelésére való alkalmazást a 193 607 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetjük. Az a tény, hogy ezek az új GnRH-analógok tüszőérést és ovulációt váltottak ki olyan esetekben, amikor emlős GnRH-analógok hatástalanoknak bizonyultak, felvetette egy különleges hatásmechanizmusnak és a nemi mirigyekre való közvetlen hatásnak a lehetőségét. Az utóbbi évek kutatásai kimutatták GnRH-szerü faktorok és GnRH-receptorok jelenlétét a nemi mirigyekben, és az a nézet alakult ki, hogy ezek egy parakrin rendszert alkotnak (összefoglaló közlemény: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
