199686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liofilizált, vagy csapadékként leválasztott cefalosporin diion forma és só kombináció előállítására
HU 199686 B 2 A találmány tárgya eljárás magas hőmérsékleten stabil félszintetikus cefalosporin formált alakok előállítására. Aburaki és munkatársai a 4,406,899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a 7- [alfa-(2-amino-tiazol-4-il) -alfa- (Z) - (metoxi-imino) -acetamido] - -3- [ ( l-metil-l-pirrolidino)-metil] -3-cefém-4- -karboxilát diionos formáját és ennek megfelelő savaddíciós sóit és kimutatták, hogy a diionos só szélesebb hatás-spektrummal rendelkezik mint a ceftazidim és a cefotaxim. Ez a 7-[(Z)-2-(metoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido] -3- [ ( 1 - metil-1 - pirrolidinium)-metil] -3-cefém-4-karboxilát diionos sóra vonatkozik. Kessler és munkatársai („Az új BMY-28142 Cefalosporin összehasonlítása más széles hatás-spektrumú béta-laktám antibiotikumokkal", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 27, No.2, 207—212 old., 1985 február, közleményükben) a szulfát sókat írták le. Kaplan és munkatársai a 762,235 számú U.S.S.N szabadalmi leírásban (bejelentve 1985. augusztus 5.) számos savaddíciós sót írtak le. A diionos sók és savaddíciós sóik injektálható formált alakú vizes oldatban 24°C-on körülbelül 8—16 óráig stabilak. A diionos só még száraz formában is instabil szobahőmérsékleten, és aktivitásának 30%-át vagy még nagyobb százalékát elveszti, ha magasabb hőmérsékleten (például 45°C-on vagy efelett) tárolják akár csak egy héten keresztül. Emiatt megfelelő stabilitás elérése érdekében —30°C-on kell tárolni és nem tekinthető arra alkalmasnak, hogy normális hűtőszekrényben való tárolás mellett, ami a gyógyszertárakban rendelkezésre áll, alkalmazni lehessen. A fent említett savaddíciós só formák, bár por alakban nagyobb hőstabilitásuak, mint a diionos sók, túl savasak az intramuszkuláris és intravénás adagolás céljára és így formálásukhoz bázist és/vagy pufferanyagot kell alkalmazni, ami az ilyen alkalmazáshoz szükséges 3,5—6,5 pH értéket biztosítja. Ügy találtuk, hogy az amorf szilárd forma, amelyet a diionos forma, azaz a 7- [alfa- (2-amino-tiazol-4-il) - alfa (Z ) - (metoxi-imino)-acetamido] -3- [( 1-metil-1-pirrol id ino)-metil]-3-cefém-4-karboxilát, és egy bizonyos körből választott só vagy két vagy több só keveréke vizes oldatának liofilizálásával vagy koszolvens alkalmazásával, ebből csapadékként történő leválasztással nyerünk, megőrzi a diion Sorma széles antibiotikus hatás-spektrumát, ugyanakkor száraz por formában nagyobb hőstabilítással rendelkezik és injektálható koncentrációra hígítva körülbelül 3,5—7 pH értékű elegyet szolgáltat, aminél fogva alkalmas intramuszkuláris és intravénás injekció számára puffer anyag vagy bázis alkalmazása nélkül. 1 Az alkalmazható sókban a kation nátrium, lítium, kálcium vagy magnézium ion, és az anion klorid, bromid vagy jodid ion. A sók egy amorf szilárd anyagot eredményeznek, amelynek hőstabilftása olyan, hogy száraz por formájában 45°C vagy efeletti hőmérsékleten 2—4 hétig (56°C-on 1—2 hétig) tárolva aktivitásának csak kevesebb mint 15—20% - át veszti-el, amint ezt nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel kimutattuk. A liofilizálandó oldatban vagy koszolvenssel történő kicsapásra alkalmazott oldatban a diion és a só mólaránya 0,5:1 és 2:1 közötti érték. A találmány szerinti eljárással előállított alakok szolvátmentes és a szolvát formában egyaránt állhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös amorf szilárd anyag a diionos sóból és nátriumkloridból áll. Egy igen előnyös találmány szerinti eljárással előállított keverék, amely a diionos alakot és a nátriumkloridot 1:1 mólarányban tartalmazza. Különösen előnyös a találmány szerinti fent leírt 1:1 mólarányú keverék, amelyet úgy állítunk elő, hogy a diion és a nátriumklorid vizes oldatát liofilizáljuk. További, a találmány szerinti eljárással előállított előnyös keverék, amely amorf szilárd anyag és diiont és kálciumkloridot tartalmaz. Előnyös ilyen alak az a szilárd forma, amelyben a diion és a kálciumklorid mólaránya 1:0,5 vagy 1:1. Különösen előnyös találmány szerinti fent leírt keverék, amelyben a mólarány 1:0,5 vagy 1:1 és amelyet a diion és a kálciumklorid vizes oldatának liofilizálásával állítunk elő. További, a találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös keverék, amelyben amorf formájú diion, kálciumklorid és nátriumklorid található és a diion, a kálciumklorid és nátriumklorid mólaránya (a) 1:0,5: :0,5 vagy (b) 1:0,1—0,8:1,0. A legelőnyösebb ilyen szilárd forma, amelyet a diion, a kálciumklorid és a nátriumklorid vizes oldatának liofilizálásával állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb keverék olyan amorf szilárd anyag, amelyet előnyösen liofilizálással állítunk elő diion fórmából, kálcium-kloridból és nátriumkloridból és amelyben a diion forma, a kálciumklorid és a nátriumklorid mólaránya 1:0,2:1. Ez a szilárd anyag mutatja a legjobb stabilitást száraz por formában és vizes oldatként és gyógyszerészeti leg előnyösen elfogadható. Különösképpen kiváló száraz por forma stabilitással rendelkezik szobahőmérsékleten és magasabb hőmérsékleten, valamint emberi alkalmazásra elfogadható kálciumszintet tartalmaz. További találmány szerinti eljárással előállított formált alak egy amorf szilárd forma, amelyet előnyösen liofilizálással állítunk elő a diionos formából, kálciumkloridból és nátriumkloridból és amelyben a diionos forma a kálciumklorid és a nátriumklorid mólará5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
