199686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liofilizált, vagy csapadékként leválasztott cefalosporin diion forma és só kombináció előállítására
HU 199686 B nya 1:0,5:0,5. Ez a szilárd forma kiváló stabilitással rendelkezik száraz por formában és újraoldott formában is. A „koszolvenssel végrehajtott csapadék leválasztás" elnevezés alatt azt értjük, hogy a diionos forma és a só vizes oldatához egy ezeket nem oldó oldószert adunk és így csapadékként leválasztjuk azokat. A „száraz por forma" elnevezés alatt olyan port értünk, amelynek nedvességtartalma kisebb, mint 5 súly%. A „termikus stabilitás" elnevezés alatt azt értjük, hogy a formált alak száraz por formában 45°C:on tárolva 2—4 hétig (56°C-on 1—2 hétig) nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint aktivitásának legfeljebb 15—20%-át veszti el. A „pufferanyagok vagy bázisok alkalmazása nélkül" kifejezés alatt értjük, hogy amikor a szilárd anyagot steril vízzel és/vagy fiziológiás sóoldattal újra oldatba visszük nem szükséges a kialakult pH értéket pH-t módosító anyagokkal tovább változtatni. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott diionos forma az (I) képletű vegyület. Az (I) képletű diionos formát könnyen előállíthatjuk Aburaki és munkatársai által a 4,406,899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárása szerint. A keverékek kialakításához alkalmazható só lehet például nátriumklorid, nátriumbromid, nátriumjodid, lítiumklorid,- lítiumjodid, kálciumklorid, kálciumbromid, kálciumjodid és magnéziumklorid. A diionos forma és a só mólaránya előnyösen körülbelül 1:1 -körülbelül 2:1 közötti, és különösen előnyösen 1:1. Kimutattuk, hogy alkalmas keverékek képezhetők a jelzett sók keverékéből ugyanúgy, mint az egyes sókból. Az ilyen formált alakok stabilitási jellemzői az egyes sókkal képzett keverékek stabilitási értékei közé esnek, így például képezhetünk szilárd formált anyagot a diionos forma, kálciumklorid és nátriumklorid keverékéből és ennek stabilitása a diionos formamátriumklorid formált alak és a diionos forma:kálciumklorid formált alak stabilitási értékei közötti lesz. A találmány szerinti eljárásban két vagy több sót tartalmazó keverék előállítása során az adott sókat egyszerűen olyan menynyiségben alkalmazzuk, hogy a teljes mólarány a fent megadott, azaz diionos forma: só = 0,5:1—2:1. legyen. Mint korábban leírtuk a találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alakot a diionos forma és nátriumklorid 1:1 mólarányú vizes oldatának liofilízálásával állítjuk elő. A kevert forma infravörös spektruma nem jelez különbséget a diionos -formára vonatkozólag. Azonban eltérő differenciál letapogató kalorimetriás (DSC) jellemzőkkel rendelkezik és egy 197.4°C-os exoterm csúcs szemben a dnonos forma 173,84“C-os exoterm csúcsával azt jelzi, hogy ez a forma a diionos 3 formától eltérő vegyületet tartalmaz. Ugyan a valódi szerkezetét ennek a vegyületnek nem ismerjük, feltételezhető, hogy egy olyan komplex képződött, amelyben a nátriumion semlegesítette a diionos forma karboxilátcsoportját és a kloridion semlegesítette a diionos forma pozitiv töltésű kvaterner ammonium csoportját, azaz a vegyület a (II) képletű anyag. Ennek az elméleti feltételezésnek alapján a diionos forma és nátriumklorid 1:1 mólarányú vizes oldatának liofilizálásával nyert formált alakot/keveréket a továbbiakban diionos formamátriumklorid 1:1 komplex néven idézzük, habár ennek szerkezete nem egyértelműen bizonyított. A diionos forma: nátriumklorid 1:1 komplex gyógyszerész éti leg kiválóan elfogadható anyag. Széles spektrumú antibiotikus aktivitással rendelkezik, amely gyakorlatilag megegyezik a diionos forma aktivitásával. 25°C-on legalább 24 óráig megfelelő oldat stabilitással rendelkezik (250 mg/ml diionos forma steril vízbeni koncentráció esetében nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az aktivitás kisebb mint 10%-a vész el), és diionos formával ellentétben száraz por formában kielégítő magasabb hőmérsékleti hőstabilitást mutat (45°C-on 4 hétig tárolva körülbelül kisebb mint 10% aktív hatóanyag veszteség áll be nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint), valamint különösen nagy stabilitást mutat száraz por formában a szokásosan alkalmazott hűtőszekrényben való tárolás körülményei között (aktivitása nem csökken 6 hónapig 4°C-on tárolva). 24 órával azután, hogy a készítményt injektálható formált alakká viszszaoldottuk (injektálható koncentrációra hígítva), az injektálható formált alak pH-ja megfelelő értékű maradt, azaz pH értéke körülbelül 4,2 — körülbelül 6,2 közötti volt, pufíeranyag vagy bázis alkalmazása nélkül, továbbá valamivel kevésbé volt toxikus mint a diionos forma. Az alábbiakban leírjuk a találmány szerinti eljárást a kevert formált alak előállítására: A találmány egyik foganatosítási módja szerint a kevert formált alakot a diionos forma és a só vizes oldatának speciális körülmények között végrehajtott liofilizálásával állítjuk elő. Ez könnyen elvégezhető például úgy, hogy a diionos sót steril vízben olyan mennyiségben oldjuk, hogy koncentrációja az oldatban körülbelül 100 mg/ml — körülbelül 400 mg/ml közötti legyen, majd a diionos só vizes oldatát keverővei ellátott tartályba visszük, és keverés közben hozzáadjuk a sót vagy sókeveréket a választott mólaránynak megfelelő mennyiségben. Ezután a keverést addig folytatjuk, amíg teljes oldódást nem érünk el. Ez például 15 perc — 1 óra időtartam lehet. Az oldatot leszűrjük, például 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
