199685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású hatóanyagként diltiazem-hidrokloridokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199685 B 1 A találmány nyújtott hatású, hatóanyagként diltiazem hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik. Nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítása nagy jelentőségű a gyógyszeriparban: e gyógyszerkészítmények lehetővé teszik, hogy a hatóanyag fokozatosan szabaduljon fel a szervezetben és hosszú időn át álljon rendelkezésére, ezenfelül elkerülhetővé teszik, hogy a beteg ismételten bevegyen tablettákat vagy gyöngykapszulákat. Az irodalomban számos, nyújtott hatású gyógyszerkészítményt javasoltak: bevont mikroszemcsés tablettákat, gyöngykapszulákat. A 901 359 sz. belga szabadalmi leírás szerint pl. galenikus diltiazem készítményt állítanak elő oly módon, hogy keményítő/cukor granulátumokra mint semleges magokra poralakban diltiazem-klórhidrát, fumársav és talkum keverékét, majd egy PVP-t, etil-cellulózt és PVC-t tartalmazó oldatot, végül utolsó rétegként Eudragit (RS-)-RL) -j+PVC+talkum keverékét viszik fel. Ezzel szemben a találmány szerinti készítmény esetében a hatóanyag (adott esetben segédanyagokkal keverve) képezi a mikroszemcsét, amelyet etilcellulóz és Eudragit RS keverékével vonunk be. A lényeges különbséget tehát a mag kialakítása jelenti. Míg a belga szabadalmi leírásból megismerhetően ez a mag semleges és erre viszik fel a hatóanyagot, a találmány szerint a mag tartalmazza a hatóanyagot. Ismeretes (Dr. Gyarmati L, Dr.Szepesy A. Segédanyagok a gyógyszertechnológiában. Gyógyszerkészítéstani gyakorlatok, IV. kötet, SOTE Gyógyszerészeti Intézet, 1984) továbbá, hogy az etilcellulóz (p. 32—33), illetve az Eudragit RS (p. 68—69) segédanyagként a gyógyszerkészítmények fizikai tulajdonságait kedvezően befolyásolja az egyebek között retardizáló hatású. A találmány szerinti megoldás azonban e két komponens (az irodalomból már megismerhető, ott nem tárgyalt) meghatározott arányban, illetve mennyiségben való alkalmazását irányozza elő. A találmány tárgya tehát eljárás olyan nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag hosszú időtartam alatti, pH-tól független szabályozott feloldódását. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagot és adott esetben segédanyagokat tartalmazó, polimerkeverékkel bevont mikroszemcsékből állnak; e mikroszemcséket azután gyöngykapszulába visszük be. A burkolatot képező polimerkeverék jellemző a találmányra: etil-cellulóz és Eudragit keverékéből, közelebbről etil-cellulóz és Eudragit RS 60:40—40:60 tömeg% arányú keverékéből áll. A nem bevont mikroszemcsék hatóanyag-, ból, hígítóból és kötőanyagból állnak. 2 2 A hatóanyag a mikroszemcse tömegének 40—99 tömeg%-át, különösen 80 tömeg%-át képezi. Hígítóként például mikrokristályos cellulóz használható. A kötőanyag például polivinilpirrolidon, metil-hidroxi-propil-cellulóz és — előnyösen — karboxi-metil-cellulóz lehet. A mikroszemcsék burkolata polimerkeverékből áll, amely lágyítót is tartalmazhat. A bevonatot oldószerben vagy oldószerelegyben visszük fel a mikroszemcsékre. A hatóanyag szabályozott, pH-tól nem függő felszabadulását lehetővé tevő polimerkeverék etil-cellulóz (40—60 tömegszázalék) és Eudragit RS (60—40 tömegszázalék) keverékéből áll. Az Eudragit RS akrilgyanta, azaz akrilsav- és metilakrilsav-észterek polimerizátuma, melyet a Rohm Pharma. GmbH állít elő. E termék nem oldódik vízben, természetes és mesterséges gyomornedvekben és pufferezett oldatokban, de megduzzad és áteresztővé válik e folyadékok számára. A burkolatot képező keverék előnyösen 45 tömeg% etil-cellulózt és 55 tömeg% Eudragit RS-t tartalmaz. Lágyítóként dietil-ftalát, dibutil-ftalát, acetílezett monoglicerid, propilénglikol, dibutil-szebakát, glicerin-triacetát, citromsav-észter, mint trietil-citrát, trietil-acetil-citrát, tributil-citrát, tributil-acetil-citrát, tri(2-etil-hexil)-acetil-citrát, előnyösen acetilezett monoglicerid alkalmazható. A keveréket két komponensének arányával és a bevonó film vastagságával a hatóanyag felszabadulása módosítható. A mikroszemcsék bevonására használt oldószerek közé tartozik a víz, vagy — előnyösen — szerves oldószerek, mint aceton, etil-acetát, metilén-klorid, izopropil-alkohol. Oldószerelegy is használható, mint izopropil-alkohol és aceton 10:90—90:10 arányú elegye. A bevonó keveréket az oldószer vagy oldószerelegy tartalmazza 4—8% mennyiségben. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket két lépésben állíthatjuk elő: először előállítjuk a mikroszemcséket, majd bevonjuk őket. A mikroszemcsék előállítására különböző módszerek használhatók: — hagyományos berendezés — rotációs granulátum — sajtolás — extrudálás-szferonizálás. Az utóbbi műveletet részesítjük előnyben. A bevonatot porlasztással vihetjük fel bevonó berendezés segítségével, amely szokványos turbina, levegőztetett turbina, fluidizált ágy („Top-Spray" vagy „Bottom-Spray" porlasztás oszloppal vagy anélkül) vagy ro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
