199684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoholizmus kezelésére alkalmas 2-pirimidinil-1-piperazin-származék tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199684 B A találmány tárgya eljárás alkoholizmus kezelésére alkalmas, 2-pirimidinil-l-piperazin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 0 129128. számú európai közrebocsátási irat 2-pirimidinil-1 -piperazin-származékokat ismertet és leírja, hogy ezek lényegében anxiolitikus hatásúak. Ilyen típusú ismert hatóanyag például a 8-{4- [4-(2-pirimidinil) -1 - -piperazinil] -butil}-8-azaspiro[4,5] dekán-7,9- -dion-hidroklorid (INN szerint: buspiron, Pharmacol. Biochem. Behav. 23, 687—694 (1985)), a 4,4-dimetil-1-{4- [4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] - buti I}-2,6-piper idindion-hidro klorid (INN szerint: gepiron, Nauyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol, 335, 454—464 (1987)) és a 2-{4- [4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] -butií}-l ,2-benzoizotiazol-3(2H) -on-1,1 -dioxid-hidroklorid (INN szerint: ipsapiron, Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 328, 467—470 (1985)). A vegyületek antidepresszáns és anxiolitikus hatása ismert például a „Trends in Pharmacological Sciences" 8, 432—437 (1987) irodalmi helyről. Ugyanitt írják le, hogy a három vegyület közül a buspiron antipszichotikus hatású is. Az ipsapiron és gepiron előzőekben felsorolt hatásából a találmányunk szerint felismert alkohol-ellenes hatására nem lehet következtetni, mivel ha ez az összefüggés fennállna, akkor minden ilyen hatásirányú vegyületnek hatásosnak kellene lenni az alkoholizmus ellen, ugyanakkor számos olyan pszichofarmakon ismert, például a diazepám, a chlorpromazin és az amicryptilin, amelyek alkoholizmus esetén hatástalanok. Az Alcohol 4 (1), 49—56 (1987) irodalmi helyről ismert, hogy az alkoholt kedvelő majmok buspironnal való kezelés során kevésbé részesítik az alkoholt előnyben. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű 2-pirimidinil-1 -piperazin-származékok — a képletben R jelentése (a) vagy (b) képletü csoport —, és sóik alkalmasak az alkoholizmus kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A találmányunk tárgya tehát eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amely szerint az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve alkoholizmus-ellenes gyógyászati készítménnyé alakítjuk. „Az ismert módon előállított" kifejezés a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik. A találmány szerinti 2-pirimidini 1-1 -piperazin-származékok meglepő módon jobb hatásúak az alkoholizmus kezelésében, mint a buspiron. A sók gyógyászatilag elfogadható sók, így például, hidrokloridok. 1 2 A 2-pirimidinil-1-piper azin-származékok előállítása ismert (33 21 969. számú némeí szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) és a vegyületek. előállíthatok például a megfelelő benzizotiazolból (piperazinil) - -pirimidin-származékkal. A találmány szerinti készítmények általában 1 —15 tömeg%, előnyösen 5—10 tömeg% 2-pirimidinil-l-piperazin-származékot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban a hatóanyagok ismert módon alakíthatók a szokásos készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pilulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká inert, nemtoxikus gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal vagy oldószerrel. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával és abban az esetben, ha például hígítószerként vizet alkalmazunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is alkalmazhatunk. Segédanyagokként megemlítjük a következőket: víz, nemtoxikus, szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), hordozóanyagok, így például természetes kőzetlisztek (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nádcukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek (például polioxi-etilén-zsírsav-észterek, polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát), A készítményeket ismert módon, például orálisan, parenterálisan, perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően az előzőekben felsorolt hordozóanyagokon kívül további adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, valamint különböző egyéb adalékanyagokat, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A sikosítószer, így a magnézium-sztearát, a nátrium-lauril-szulfát, a talkum alkalmazhatók a tablettázásnál. Vizes szuszpenzióknál a hatóanyag a felsorolt segédanyagokon kívül különböző ízjavító anyagokat és színezékeket tartalmazhat. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag oldatai megfelelő folyékony hordozóanyagot tartalmaznak. Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál a hatóanyag meny-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
