199684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoholizmus kezelésére alkalmas 2-pirimidinil-1-piperazin-származék tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199684 B nyisége mintegy 0,001 — 1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01—0,5 mg/kg testtömeg, a kívánt hatás eléréséhez az orális alkalmazásnál az adagolási mennyiség mintegy 0,01—20 mg/kg előnyösen 0,1 —10 mg/kg testsúly. Bizonyos esetekben az előzőekben megadott mennyiségektől el kell térni, mégpedig a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától, a betegnek a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, a készítmény formájától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától függően. így bizonyos esetekben az előzőekben megadott mennyiségnél kevesebb mennyiség is elegendő, míg más esetekben a felső határt át kell lépni. Nagyobb menynyiség alkalmazása esetén ezt a mennyiséget célszerűen napi több egységnyi adagra osztjuk. Az alkoholizmus kezelésére használható készítmény nem ismert. Az enzimgátló anyagok, így a diszulfirám és a nitrefazol kellemetlen reakciókat hoznak létre, ha a kezelt alkoholista ismét iszik. Az említett anyagokkal ellentétben a találmány szerinti 2-pirímidiníl-1 -piperazin-származékok gátolják az alkoholtól függő emberek szabad akaratból történő alkoholfogyasztását. A 2-pirimidinil-1 -piperazini 1- -származékok alkalmazása különösen előnyös a visszaeső esetek elkerülése céljából. 1. példa 2-{4- [4- (2-Pirimidinil ) -1 - piper az inil] - butit}-1 ,2-benzoizotiazol-3 (2H) -on -1,1 -dioxid [(1) kép let ű vegytilet/ előállítása 0,02 mól 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-1,1-dio.xidot és 0,02 mól 1 - (2- -pirimidí!)-piperazint-0,02 mól kálium-karbonáttal i50 ml abszolút dimelil-formamidban (DMF) :egv órán át 100°C hőmérsékleten 3 keverünk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elegyítjük és a szerves fázist felvesszük metilén-kloridban (CH2C12). A szárított metilén-klór idős fázist kovasavgél-oszlopra visz- 5 szűk és metilén-klorid/metanol (95:5) elegyével eluáljuk. Kitermelés 34%, op.: 138—139°C. 2. példa 10 A hatásosság vizsgálata Etanolt kedvelő patkányokat standard körülmények között (12 órás világos-sötét-ritmus, 23±1°C) egyenként makrolon-ketrecekben tartottunk. Az állatoknak takarmány T5 ivóvíz és 10 tömeg%-os etanol állt korlátlan mennyiségben a rendelkezésére, de csak a 20,00 órától 08,00 óráig tartó sötét fázis alatt. A vizsgálandó anyagokat vizes oldat formájában egyszer adagoltuk orálisan (2 rnl/kg, 20 szájszonda), mégpedig 20—30 perccel a sö tét fázis megkezdése előtt. A takarmány-edényeket és az ivóedényeket minden reggel lemértük és az elhasznált mennyisége! meg állapítottuk. Az alkohol iránti prefc'Víiciá- 25 nak a mértékeként a teljes elfogyaszlott íolyadékmennyiséghez viszonyított megnőtt alkoholmennyiség (10 tömeg%-os) szolgált. A vizsgálati anyag adagolása után mért felhasználást a három előző napon mért fel - 3Q használás átlagával (előporiódus) hasonlí tottuk össze. Az 1. táblázatban megadjuk az összes folyadékfogyasztás változását és a relatív alkoholfogyasztás (10 tömeg%-os etanol) változását a háromnapos előperió- 35 dus alatt kapott átlagérték százalékában. A statisztikai számításokat a Student-féle t-vizsgálatta! páros értékekre számítottuk. Az 1. ábra ipsapiron-HCl alkalmazása előtt, illetve egyszeri orális alkalmazása után mutatja az alkohol-preferenciát. 4 j . táblázat Hat hírtij etanol t előnyben n ibzes.ítö patkány táplálékfelvételű A relatív alkoholfogyasztás változása (h ) * A ható .anyag A z'adagol (mg/kg p.o ás Az összes folyadékfel.) vétel mennyiségének a változása (%) In sapiron 20 + 3 0,9***-43,1*"** G spit o n 20 + 15/3**- 4 9,8*-** 3 u s p i r o n 20 + 1,6 ns- 1,6 ns ** P < 0,01 **■•* p < 0,001 ns: nem szignifikáns 3
