199679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új komplexvegyületek és ezeket tartalmazó antineoplasztikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199679 B anyago(ka)t parenterálisan 0,1—5, előnyösen 1—3 mg/kg testsúly napi dózisban, adott esetben több, előnyösen 1—3 egyedi adagban beadni. Az egyedi adag 0,1—5, előnyösen 1—3 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Orális kezelésnél hasonló adagolást alkalmazhatunk. Egyes esetekben a fent megadottnál kevesebb mennyiségű hatóanyag alkalmazása kielégítő lehet, míg más esetekben azt túl kell lépni. Amint az a belgyógyászati daganatterápiában szokásos, a mellékhatás kockázatának csökkentése céljából a találmány szerinti gyógyszerekkel történő kezelést más, eltérő hatásspektrumú citosztatikumok adagolásával egyesíthetjük. Célszerűen a kezelést a ciklikus citosztatikum-terápia elve alapján végezhetjük. Ennél minden kezelés után pihenési periódust iktatnak be, kihasználva azt a felismerést, hogy a legtöbb szerv egészséges szövete gyorsabban regenárálódik, mint a rosszindulatú szövet. A hatóanyagok alkalmazási módjának és a mindenkori szükséges optimális adagolásnak a megállapítása a szakember feladata. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények elsősorban intravénásán, de intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután, rektálisan vagy perorálisan is adagolhatjuk. Külső alkalmazás is lehetséges. Az adagolás előnyösen intravénás injekció vagy intravénás infúzió formájában történik. A gyógyszerkészítmények rendszerint a komplex vegyületekből és a szakember előtt ismert nemtoxikus, farmakológiailag elviselhető gyógyszerhordozókból állnak, amelyeket szilárd, lágy vagy folyékony adalékanyagként vagy hígítószerként, vagy bevonószerként, például kapszula, tablettabevonat, tasak vagy egyéb tartály formájában alkalmazunk a terápiásán aktív alkotórészre. A gyógyszereket steril, injektálható, vizes szuszpenziók, izotoniás sóoldatok vagy olyan oldatok formájában alkalmazzuk parenterálisan, amelyek diszpergáló- vagy nedvesítőszereket és/vagy farmakológiailag elviselhető hígítószereket, például propilén- vagy butilén-glikolt és/vagy oldásközvetítőt, például Tween®-t, Cremophor^-t vagy polivinilpirrolidont tartalmaznak. Különösen előnyös a komplex vegyületek vízmentes szerves oldószerrel készített oldatait hidrofil polimerek, például polivinilpirrolidon (PVP) vagy polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterek (Tweeií^) vagy különösen gljcerin-polietilénglikol-ricinoleát (CremophoreEL) oldataival elegyíteni és az oldószer (ek) lehúzása után visszamaradó maradékot vizes oldat formájában adagolni. Alkalmas szerves oldószer például a kloroform vagy a metilén-klorid, amelyeket alkalmazás előtt szokásos módon vízmentesítünk. A hidrofil polimereket a komplex vegyületekhez képest 5—10-szeres, előnyösen 10—35-szörös súlyszerinti feleslegben alkalmazzuk. A po3 limereket a komplex vegyületek oldataiba is bevihetjük. Az oldószer(ek) lepárlása után visszamaradó maradékot célszerűen nagyvákuumban lehetőleg teljesen megszabadítjuk az oldószermaradékoktól. Az alkalmazott hidrofil polimer fajtájától és mennyiségétől függően szilárd, kristályszerű vagy üvegszerű vagy akár folyékony vagy ragacsos maradékot kapunk. Az utóbbi rendszerint hűtéssel szilárd, többnyire viaszszerű termékké alakítható. A találmány értelmében ezeket az új maradékokat koprecipitátumoknak nevezzük. A koprecipitátumok oldódási visekedésére kedvező hatással van, ha azok előállítása folyamán a komplex vegyületek és a hidrofil polimerek oldatainak elegyéhez még diszpergáló- vagy nedvesítőszert, így propilén- vagy butilén-glikolt, előnyösen propilén-glikolt adunk. A koprecipitátumok vizes oldatainak előállítása azok vízzel való kezelésével történik. A PVP-koprecípitátumok rendszerint már szobahőmérsékleten oldatba mennek. A polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterekkel vagy glicerin-polietilénglikol-ricinoleáttal készített koprecipitátumok előnyösen oldatba vihetők, ha a koprecipitátumot és a vizet egyesítés előtt 25—60°C-ra, előnyösen 30—40°C-ra melegítjük. Különösen előnyös a koprecipitátumokat víz helyett fiziológiás konyhasóoldatba feloldani. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli alakja szerint a kapott (I) általános képletű komplex vegyületet — a képletben M, R,, R2, R3, R4, X, m és n jelentése a korábban megadott — és amennyiben R4 aminocsoportot tartalmaz, annak inert szerves oldószerben oldott hidro-halogenidjeit egy ugyancsak oldott hidrofil polimerrel együtt szárazra pároljuk és a kapott koprecipitátumból vizes oldatot készítünk. Az új koprecipitátumok előállítási eljárása szerint valamely (I) általános képletű vegyületet — a képletben M, R,, R2, R3, R4, X, m és n jelentése a korábban megadott — és amenynyiben R4 aminocsoportot tartalmaz, annak inert szerves oldószerben oldott hidro-halogenidjeit egy ugyancsak oldott hidrofil polimerrel együtt szárazra pároljuk, a találmány további tárgyát képezi. A fém komplexeket úgy állítjuk elő, hogy vagy a megfelelő fém-tetraalkoholátot reagáltatjuk a megfelelő diketonnal 1:2 mólarányban [A. Yamamoto, S. Kambara, J. Am. Chem. Soc. 79, 4344 (1957)], vagy a megfelelő dihalogeno-bisz(diketonato)-fém (IV)-t reagáltatjuk a megfelelő alkohollal vagy annak alkoholátjával, előnyösen alkáli-alkoholátjával, 1:1 mólarányban, ha monohalogeno-fém(IV)-komplexet (az (I) általános képletben n jelentése 1) kell előállítani, vagy 1:2 mólarányban, ha a dialkoholato-bisz-diketonato-fém(IV)-komplexet (az (I) általános képletben n jelentése 0) kell előállítani. [(D.M. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
