199678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroglicerin-tartalmú aeroszol készítmények előálllítására

HU 199678 A

— a magas alkoholtartalom helyi vérbőséget idéz elő, ami ugyancsak a gyorsabb és jobb felszívódás irányában hat;

— a rendszer jól ízesíthető és pontosan adagolható.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények kedvező tulajdonságait klinikai vizsgálatokkal és azok eredményeivel jól egybeeső vérszintméréssel igazoljuk.

I. Vérszintmérés

A plazmakoncentráció mérését betegeken végezzük. Egy dózis befecskendezését követően 1, 2, 5, 10 és 15 perc elteltével veszünk mintát.

A plazma nitroglicerin-tartalmának meghatározását nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel végezzük el, izoszorbid-dinitrát belső standard mellett.

5

A kísérlethez azalábbi készítményeket alkalmazzuk:

A. A jelen szabadalom 1. példája szerint előállított oldat.

5 B. A 3 246 081 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 1. példája szerint előállított nitroglicerin spray.

C. Kereskedelmi forgalomban levő, 0,9 tömeg% nitroglicerint, 27 tömeg% semle-10 ges olajat, 12,4 tömeg% folyékony paraffint, 2,2% étert, 0,5 tömeg% ízjavító adalékot és 57,0 tömeg% hajtógázt tartalmazó készítmény.

15 A kapott eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük, a mért értékeket összehasonlítva a két ismert készítmény irodalmi adataival.

6

Plazraaazint

/ng/ml/

Idő /perc/

A

B

C

1

3,4

0,39

0

2

3,9

Oj66

0

5

4,4

1,88

0,4

10

3,2

1,99

0,37

.A kapott eredményeket diagramm formájában az 1. ábrán tüntetjük fel, ahol az abcisszám az időt (perc), míg az ordinátán a plazmakoncentrációt (ng/ml) ábrázoljuk.

A fentiekből látható, hogy a találmányunk szerinti készítmények már 20—30 mp alatt biztosítják a hatékony anginagörcshárító hatás kifejezéséhez szükséges 1 ng/ml szintet. A hajtógázt tartalmazó B-készítmény esetében a fenti szintet 2,5—3 perc után érjük el. A kívánt plazmakoncentráció lényegesen gyorsabb elérésén kívül a kialakult plazmaszint is számottevően magasabb.

2. Klinikai eredmények

A klinikai vizsgálatokat 8 magyarországi kórházban, illetve intézetben végeztettük el, és az értékelést kardiológiai (objektív) vizsgáló módszerekkel valamint a betegek (szubjektív) észleléseinek összesítése révén végeztük el.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható, 1. példa szerinti hajtógázt nem tartalmazó nitroglicerin spray hatására az a/H arány (azaz a balkamrai becsült végdiasztolés nyomás) a kezdeti 17,83%-os értékről 30 mp-en belül a normális értékre sőt 10% alá csökken.

A vizsgálat elején kórosan magas a/D 40 arány csökkenése már 30 másodperc elteltével szignifikáns.

A diasztolés amplitúdó indexben (DATI) már 30 mp múlva szignifikáns növekedés mutatható ki.

45 A bal kamrai ejectiós idő (LVET) a találmányunk szerinti eljárással előállítható spray beadását követően 1 perc múlva szignifikánsan csökkenni kezd.

A speciális kamrafunkciós vizsgálatok so- 50 rán kimutatható a kalkulált bal kamra LDT, illetve töltőnyomás szignifikáns csökkenése 1 percen belül.

A kardiológiai vizsgálatok alapján összefoglalóan megállapítható, hogy a találmá- 55 nyunk szerinti eljárással előállított nitroglicerin spray a bal kamrai tőltőnyomást és végdiasztolés nyomást igen gyorsan csökkenti, az esetek túlnyomó többségében már 1 percen belül. A készítmény hatását már 30 mp„ en belül kifejti és a kedvező hemodinamikai 60 effektus legalább 10 percig fennmarad.

173 Angina pectorisban szenvedő betegen végeztettünk klinikai összehasonlító vizsgálatokat, amelynek során a jelen szabadalom

1. példája szerint előállított hajtógázmentes^ 65 spray és a szublingvális nitroglicerin-tabletta

4