199509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
10 (térf./térf.), míg a vizes káliumhidroxid oldat kitüntetett koncentrációja 85—90 (tömeg/tömeg) %. Ezen eljárás egy másik kitüntetett foganatosítási módját — az előbbiekben leírtak szerint — egy olyan eljárás képviseli, amelyben erős lúgként egy, az előbbiekben említett alkálifém-alkoxidot alkalmazunk, poláris szerves oldószerként pedig az alkoxidnak megfelelő alkanolt, kívánt esetben egy, az előbbiekben meghatározott poláris aprotikus oldószer jelenlétében; ez az oldószer előnyösen dimetilformamid. Ebben az esetben az erős lúg és a poláris szerves oldószer elegye 1 — 10%-os metanolos nátrium-metilát dimetilformamidos oldata. Ha kiindulási anyagként L 17046 antibiotikumot — azaz olyan, az előbbi (II) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben A és M jelentése hidrogénatom és :OB jelentése az előbbiekben meghatározott cukormaradék —, a megfelelő deglikozilezett vegyületet enyhén bázisos körülmények között állítjuk elő. Ilyen körülmények pl. a következők: egy alkáiifém-alkoxid moláris feleslege (50—100-szoros feleslege) a megfelelő alkanol jelenlétében szobahőmérsékleten, kb. 24—72 órán át. Ezt követően enyhe savas kezelést alkalmazunk, pl. egy ásványi sav — jellemző esetben 0,5—IN sósav — vizes oldatával. Ezenkívül egy (I) általános képletű vegyület cukormaradék szelektíven eltávolítható és így ezt egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át. Egy olyan (I) általános képletű vegyűlet, amelyben -OA és -OM jelentése egy, az előbbiekben meghatározott cukormaradék, ellenőrzött savas hidrolízis segítségével — erősen koncentrált vizes szerves savban — olyan megfelelő vegyületté alakítható át, amelyben -OM jelentése az előbbiekben megadott és A jelentése hidrogénatom. Ebben az esetben a tömény szerves sav előnyösen vizes trifluorecetsav (koncentrációja 75—95%), és a reakció hőmérséklete előnyösen 10°C és 50°C közötti. A kitüntetett körülmények a hidrolízis végrehajtásához: kb. 90%-os trifluorecetsavas közeg, szobahőmérsékleten. A reakcióidő a többi jellemző paraméter függvényében változik, de a reakció minden esetben követhető TLC-vel vagy előnyösen HPLC technikával. Egy analóg szelektív hidrolízist ír le a 146822 sz. európai közzétett szabadalmi bejelentés. A találmány egy másik foganatosítási módja szerint egy (I) általános képletű vegyületet — amelyben -OA és -OM jelentése az előbbiekben meghatározott cukormaradék — vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése hidrogénatom és -OM jelentése az előbbiekben meghatározott cukormaradék, szelektív hidrolízis segítségével olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk át, amelyben A és M 9 6 jelentése hidrogénatom. A szelektív hidrolízist a következő szerves protikus oldószerek valamelyikében folytatjuk le: a reakció hőmérsékletén folyékony alifás savak és alfa-halogénezett alifás savak; a reakció hőmérsékletén folyékony és vízzel enyhén elegyedő alifás és cikloalifás alkanolok; a reakció hőmérsékletén folyékony, vízzel enyhén elegyedő, fenilcsoporttal — amelyben a gyűrű adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, I—4 szénatomos alkoxicsoportokkal vagy halogénatomokkal lehet helyettesítve — helyettesített rövidszénláncú alkanolok és a reakció hőmérsékletén folyékony beta-polihalogénezett rövidszénláncú alkanolok. A szelektív hidrolízist egy olyan szerves sav jelenlétében folytatjuk le, amely az oldószerrel kompatibilis (ilyenek pl. az erős ásványi savak, erős szerves savak és a hidrogén formában levő erős savas kationcserélő gyanták), 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Egy másik megoldás szerint a szelektív hidrolízist végezhetjük aprotikus oldószerben — így egy rövidszénláncú alkil-éterben vagy -poliéterben, pl. dimetoxi-etánban —, egy erős ásványi sav — pl. egy hidrogénhalogenid, pl. sósav vagy hidrogénbromid — jelenlétében. A kitüntetett hőmérséklet ebben az esetben előnyösen a szobahőmérséklet. Ebben az esetben a kitüntetett körülmények a hidrolízishez a következők: egy erős ásványi sav — pl. sósav — egy halogénezett alkanolban — pl. trifluor-etanolban —, 65°C és 85°C közötti hőmérsékleten. Hasonló szelektív hidrolízis körülményeket — egy analóg szubsztrát vonatkozásában — ír le a 146053 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés. A találmány szerinti vegyületek kitüntetett addíciós sói a gyógyászati szempontból elfogadható sav — és/vagy bázis-addíciós sók. A „gyógyászati szempontból elfogadható sav- és/vagy bázis-addíciós sók“ kifejezéssel azokat a savakkal és/vagy bázisokkal képezett sókat jelöljük, amelyek biológiai, előállítási vagy kikészítési szempontból alkalmasak a gyógyászati gyakorlatban, valamint az állati növekedés elősegítése területén való felhasználásra. Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes és megfelelő savaddíciós sói közé tartoznak azok a sók, amelyeket a szokásos reakcióval állíthatunk elő szerves vagy szervetlen savakkal, amilyenek pl. a következők: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, trifluorecetsav, triklórecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, pikrinsav, benzoesav stb. A sóképző bázisokra jellegzetes példák a következők: alkálifém- vagy alkálifőldfém-hidroxidok (pl. a nátrium-, kalium- vagy kalciumhidroxid), az ammónia és a szerves alifás, aliciklusos vagy aromás aminok, pl. a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, dietilamin, piridin, piperidin és a pikolin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
