199509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU' 199509 B "Ugyanilyen szerkezetiképletö anyagot is- Tfiértet a 0090578 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés; ezt A 41030 antibiotikum B faktornak nevezzük. ’ Ez az anyag mikrobiológiai eljárással állítható elő. Ennek során a Streptomyces Virginiáé NRRL 12525 vagy a Streptomyces Virginiáé NRRL 15156 törzset egy megfelelő táptalajban fermentálják és az A 41030 antibiotikumot — egy legalább 7 faktort, köztük az . A 41030 antibiotikum B faktort tartalmazó antibiotikum komplexet — elkülönítik, tisztítják és komponenseire szétválasztják. Az előbbiekben emlitett vegyületek — azaz a teikoplanin, teikoplanin A, komplex, teikoplanin A21 komponens, teikoplanin A2 2 komponens, teikoplanin A2 3 komponens, teiko-’ planin At 4 komponens, teikoplanin A2 5 kom-j ponens, L 17054’ antibiotikum és ezek bár-= milyen arányú keverékei — megfelelő kiindulási anyagokat jelentenek a találmány sze-; rinti származékok előállítására. j A 34-dez- (acetil-amino-glukopiranozil) -34-1 -dezoxi-35,52-didehidro-teikop!anin-származékok, amelyek a találmány szerinti eljárásban j kiindulási anyagként használhatók, a (Hl) ál-j talános képlettel írhatók le; e képletben 1 A jelentése hidrogénatom vagy -OA jelentése N- <10—1 ! szénatomos)-alifás-acil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-g]ukopiranozil-csoport, M jelentése pedig hidrogénatom vagy —OM jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport.j azzal a feltétellel, hogy ha M jelentése hidrógénatom, A-nak szintén hidrogénatomot kell jelentenie. Az előbbi vegyületek addíciós sói ugyancsak alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban. Mint az előbbiekben említettük, a találmány szerinti vegyületek vagy úgy állíthatók elő, hogy a teikoplanin, egy teikoplanin faktor, komponens, pszeudoglukon vagy származékaik 34. helyzetében egy cukor-egységet reduktiven helyettesítünk, vagy katalitikusán hidrogénezünk egy megfelelő, (III) általános képletü 34-dez-(acetil-amino-glukopiranozil)* -34-dezoxi-35,52-didehidro-teikoplanin-származékot. Egy megfelelő, (III) általános képletü 34- -dez (acetil-amino-glukopiranozil )-34-dezoxi-35,52-didehidro-teikoplanin-származék katalitikus hidrogénezését, konkrétebben, vizes- alkoholos közegben, előnyös szobahőmérsékleten és nyomás alatt hajtjuk végre. Az ebben a hidrogénezési lépesben alkalmazható katalizátorok jellegzetes példái a következők: a szokásos hidrogénező katalizátorok — így átmeneti fémek vagy átmeneti fémek származékai, pl. oxidjai —, általában megfelelő hordozón, pl. palládium báriumszulfáton, palládium szénen, palládium alumí; niumon, palládium kalciumkarbonáton, plati‘ na, platinaoxid, ródium szénen, stb. Különösen. ‘ kitüntetett hidrogénező katalizátor a pattá- ' , dium szénen és legelőnyösebben az 5% palládium szénen. A reakcióközegnek — amely. 3 előnyösen egy megsavanyitott vizes-alkoholod közeg — összeférhetőnek kell lennie a katalizátorral, valamint a kiindulást anyaggal és a végtermékkel. Egyes esetekben azonban a ka- 5 talizátor enyhén bázisos közeget igényel, pl. egy bázisos hordozó, így aluminiumoxid vagy CaC03 esetében. A rcakcióelegy ilyenkor célszerűen egy alkilamint — pl. trietilamint — vagy más, a reakcióban részt nem vevő ami- 10 nokat tartalmaz. Megfelelő katalizátorként említhetjük az 5%-os palládium/szén .mellett a 10%-os palládium-szenet, a 10%-os palládium-báriumszulfátot, 5%-os pafládium-kalciumkarbonátot, és az 5%-os ródium-szenet. 15 Kitüntetett vizes-alkoholos közegként viz ' és egy vizoldható rövidszénláncú ~ előnyösen . 1—4 szénatomos — alkohol eiegyét alkalmaz-, hatjuk, ásványi sav, pl. egy hidrogénhalogenid jelenlétében. 20 Hidrogénhalogenidként előnyösen sósavat alkalmazhatunk, míg különösen kitüntetett rövidszénláncú alkohol a metanol és az etanol, és legelőnyösebb a metanol.. A vizes-alkoholos elegy általában egy homogén keverék, amely- 25 nek nagyobb mennyiségben jelenlevő komponensét az alkohol képviseli. Kitüntetettek az 1:1—1:3—3:1 arányú elegyek. Kitüntetett a 70:3 alkohol:savas víz arányú elegy. További kitüntetett összetételű elegy 'a 70:3 metanol 30 (vagy etanol):0,04N sósav elegy. A reakció hőmérsékletét általában 20°C és 60*C közé, célszerűen szobahőmérsékletre állítjuk be. A nyomás a többi reakció-paraméter (pl. a katalizátor típusa, koncentrációja és a hőmér- 35 séklet) függvényében változhat, atmoszférikus nyomás és 0,5 MPa között. A reakció ! teljessé tételéhez rendszerint hidrogénfelesleg: re van szükség. A reakció lefolyása úgy követhető, hogy NMR-rel követjük a kiindulási 40 anyag mennyiségének csökkenését (a 35,52- ’-kettőskötéshez tartozó csúcsok eltűnését), ;vagy HPLC-vel megállapítjuk, hogy a mintának e^y enyhe redukálószerrel való kezelése után eszlelhető:e jelentősebb átalakulás egy ' ‘fokozottabb lipófif jellegű termékké. ,r Az ilyen redukálószerre példa az olyan ;fém, amely képes hidrogén fejlesztésére vizes ! savoldatban (ilyen pl. a cink vagy az ón ; sósavban), vagy valamely más anyag, amely gQ ,az elektrokémiai sorban hasonló standard re; doxpotenciállal rendelkezik. Erre az előkezelésre azért van szükség, mivel egy találmány szerinti vegyület és a megfelelő 35,52-telitetlen közti termék nagyon g- hasonló mobilitást mutat az egyes kromatog- 0 ráfiás rendszerekben és keverékük hatásosan csak az előbbi eljárás segítségével elemez-hető vagy választható szét. Az oldhatatlan anyagok. szűréssel vagy más megfelelő módon való eltávolitása után ® ; a keresett terméket ismert eljárások segítségé( vei különítjük el és tisztítjuk. A szűrlet pl. kis »térfogatra töményíthető be és a termék egy ‘nem-oldószer hozzáadásával kicsapható éí szükség esetén kristályosítással vagy kroma- 65 tográfiáyal tovább tisztítható. 5
