199509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199509 B Az előbbi katalitikus hidrogénezési eljárás egyetlen hátránya valószínűleg az, hogy ha kiindulási anyagként teikoplanin A2 1 komponenst alkalmazunk, ez nem alakul át az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté, amelyben a (10—11 szénatomos)-alifás-acil-csoport (Z)-4-decenoil-csoportot jelent, hanem olyan megfelelő, (I) általános képletű vegyület keletkezik, amelyben a (10—11 ) szénatomos-alifás-acil-csoport jelentése dekanoil-csoport. Más szóval: ilyen körülmények között az 56. helyzetű glukózamin maradék N-acil-helyettesítőjén lévő kettős kötés is redukálódik. Ezért az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a (10—11)-szénatomos-alifás-acil-csoport telítetlen csoportot jelent, más reakcióutat kell követni. Ez annyit jelent, hogy az N-acetil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil - csoportot szelektíven kell eltávolítani a teikoplanin A2 1 komponensből vagy egy azt tartalmazó keverékből — pl. a teikoplanin A2-ből —, olyan körülmények között, amelyek nem befolyásolják az acilcsoporton jelen levő telítetlenséget. Ezért a reakciót egy alkálifémvagy alkáliföldfém-bórhidrid moláris feleslege jelenlétében kell végeznünk, megfelelő reakcióközegben. Az alkálifém- vagy alkáli földfém-bórhidridek jellegzetes példái: a lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalcium-bórhidrid és a nátrium-cianobórhidrid. A hőmérséklet 15°C és 60°C közötti értékre állítható be, de előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Az oldószer egy poláris aprotikus oldószer és egy poláris protikus oldószer elegye. Ez a keverék előnyösen 1:1 arányú, de 0,5:1,5— 1,5:0,5 közötti arányú keverékek is alkalmazhatók. A poláris aprotikus oldószerek jellegzetes példái a szerves amidok — pl. a dimetilformamid és a dietilformamid —, a foszforamidok — pl. a hexametil-foszforamid —, a szulfoxidok — pl. a dimetil-szulfoxid és a dietil-szulfoxid — stb. A poláris aprotikus oldószerek jellemző példái a rövidszénláncú alkanolok, glikolok, valamint ezek éterei és észterei, pl. a metanol, etanol, propanol, etilénglikol, propilénglikol, metoxi-etanol, stb. Kitüntetett oldószer-elegy az 1:1 (térf.: :térf.) dimetilformamid:metanol elegy. A reakcióidő nyilvánvalóan függ a többi reakció-paramétertől és általában 24—96 óra közötti, szobahőmérsékleten. A reakció előrehaladása NMR vagy HPLC technikával követhető, enyhe redukálószerrel való kezelés után, amint erre az előbbiekben utaltunk. A kapott reakeióelegy a kiindulási anyagnak megfelelő (III) általános képletű 35,52- -telítetlen vegyületeket, valamint a megfelelő (I) általános képletű telített vegyületeket tartalmazza. Ez utóbbiakban az esetleg jelenlevő telítetlenség a (10—11 )-szénatomos-alifás-acil láncokban változatlan marad. A keletkezett szilárd anyagot önmagukban ismert 5 4 elkülönítési eljárások szerint feldolgozva elkülönítés után — az előbbiekben kifejtett módon enyhe redukálószerrel végzett kezeléssel — a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Mint már említettük, ez az enyhe redukálószer, amely a (III) általános képletű 35,52-telítetlen vegyületeket szelektive lipofilebb jellegű anyagokká alakítja át, de nem befolyásolja az (I) általános képletű vegyületeket, előnyösen egy fém, amely vizes savas oldatból hidrogén fejlesztésére képes. Ilyen pl. a Zn, az Sn vagy más olyan anyag, amelynek az elektrokémiai sorban hasonló a standard redox-potenciálja. A redukálószert moláris feleslegben alkalmazzuk. A hőmérsékletet általában 10°C és 60°C között tartjuk — előnyösen 15°C és 30°C között —, de célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le a reakciót. A keresett (I) általános képletű vegyületet ezután önmagukban ismert elkülönítési eljárások szerint állítjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az oldhatatlan anyagok kiszűrése után a vizes elegyet olyan oldószerrel extraháljuk, amely vízzel alig elegyedik Ilyen pl. a 4 szénatomos vagy ennél magasabb alkoholok, pl. a n-butanol. A szerves réteget semleges pH-ra állítjuk be és kis térfogatra töményítjük be. Nem-oldószerrel — pl. etiléterrel — végzett kicsapással olyan szilárd anyagot kapunk, amelyet ezután megfelelő oldószer-elegyben — pl. 2:8 (térf.:térf.) acetonitril-víz elegyben — oldunk. Ennek az oldatnak a pH-ját ezután savas értékre — előnyösen 2—4,5 közé, és különösen előnyösen kb. 3-ra —• állítjuk be, majd az oldatot fordított fázisú szilikagél oszlopon vezetjük át annak érdekében, hogy a keresett (I) általános képletű terméket a lipofilebb jellegű mellékterméktől elkülönítsük. A kitüntetett eluálószerre példa: víz és egy poláris aprotikus oldószer, pl. acetonitril elegye-Az előbbiekben ismertetett helyettesítési eljárás — amelynek során fém-bórhidridet alkalmazunk — előnyösen alkalmazható olyan (III) általános képletű közti termékek előállítására, amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel képezett keverék alakjában fordulnak elő. Ez a keverék egyszerűen redukálható a megfelelő (I) általános képletű vegyületté, katalitikus hidrogénezéssel, meglehetősen jó kitermeléssel, előzetes elkülönítés vagy tisztítás nélkül. Közelebbről: ha a szubsztrát nem azonos a teikoplanin A2 1 komponenssel, vagyis ha teikoplanin A2 1 komponens jelen van ugyan, de olyan (I) általános képletű vegyületet szeretnénk előállítani, amelyben a (10—11 szénatomos)-alifás-acil lánc dekanoil-csoportot (és nem (Z)-4-decenoil-csoportot jelent), ez a fent leírt katalitikus hidrogénezéssel érhető el, ha (III) általános képletű közti termék redukciójáról van szó. Az előbbiek szerint előállított keveréket így katalitikusán hidrogénezhetjük, mint ilyet, előzetes tisztítási 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
