199508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás GRF peptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199508 B [Ile27] -hGRF ( 1-29) -OH. Azonban az [Ile27j-hGRF(l-44)-NH2 aktivitása azonos az [Ile27] -hGRF (1-44) -OH-vel. 2. Az amidáit peptidek között a 32 gyökből álló analógok éppen olyan aktívak, mint a megfelelő hosszabb analógok. Például a [Nie27]—hGRF (1-32)-NH2 körülbelül ugyanolyan aktivitással rendelkezik, mint az [Nie27] -hGRF(l-44)-NH2. 3. A láncvégén szabad karboxilcsoporttal rendelkező peptidek közül a 39-nél több gyökből álló peptidek azonos aktivitással rendelkeznek. Például az [Val27]-hGRF (1-40)-OH és a [Val27]-hGRF(l-44)-OH ugyanolyan aktivitású, mint a [D-Tyr1,Nie27] -hGRF ( 1 -40) -OH és a [D-Tyr1, Nle27]-hGRF(l-44)-OH. A szintetikus hGRF analógokat olyan esetekben alkalmazhatjuk, amikor a GH termelés emelése kívánatos. A hpGRF analógokkal kiváltott GH kiválasztás olyan betegeknél érdekes, akik az endogén vagy GRF alultermelés miatt teljes vagy relatív GH hiányban szenvednek. Valószínű, hogy a megnövelt GH kiválasztás és az ezt kísérő növekedés fokozódás olyan embereknél és állatoknál is elérhető, akik normális GH szinttel rendelkeznek. A hGRF adagolása megváltoztathatja a test zsírtartalmát és módosíthat egy GH-függő, metabolikus, immunológiai és fejlődési folyamatot is. Például a hGRF analógokat emberek esetén a metabolikus folyamatok stimulálására használhatjuk, például égéseket követően. A hGRF analógok háziállatoknak, például tyúkoknak, pulykáknak, disznóknak, kecskéknek, szarvasmarháknak, birkáknak is adhatók, hogy meggyorsítsuk növekedésüket és növeljük a szervezetükben lévő fehérje arányát a zsírhoz képest. Vízkultúrákban is felhasználhatók halak és egyéb hidegvérű tengeri állatok, például tengeri teknős, angolna és kétéltűek tenyésztése során. Emberi kezelésre a szintetikus hGRF analógok tisztasága legalább 93%-os, előnyösen 98%-os kell legyen. Ez a tisztaság azt jelenti, hogy a kívánt peptid ilyen tömeg%-a tartalmazza az összes hasonló peptidet és peptid fragmenst is. Állattenyésztésben az állatok növekedésének elősegítésére és zsírjuk csökkentésére 5%, sőt 0,001 %-os tisztaságú szintetikus hGRF analógok is megfelelnek. Ha a vegyületeket genetikus módszerekkel állítjuk elő, kezdetben nagyon kis tisztaságúak. A szintetikus hpGRF analógokat vagy ezek nem toxikus sóit gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, ezekkel állatokat és embereket is kezelhetünk intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, intranazálisan vagy orálisan. A GH termelés stimulálása céljából kezelés módját orvosnak kell meghatároznia, amennyiben a beteg ilyen terápiás kezelést igényel. A kívánt dózis mennyisége a kezelt beteg állapotától, a betegség súlyosságától és a kezelés időtartamától függ. 15 Ha a hatóanyagot tabletta formájában orális kezelésre alkalmazzuk, a tablettának kötőanyagot, például tragantmézgát, kukorica keményítőt vagy zselatint; szétesést megkönynyítő anyagot, például alginsavat; és csúsztató anyagot, például magnézium-sztearátot kell tartalmaznia. Ha a hatóanyag folyadék formában való alkalmazása kívánatos, édesítőszer és/vagy ízesítőszer is használható, míg intravénás kezelés esetén izotóniás sóoldatban, foszfát puffer oldatokban és hasonló folyadékokban oldjuk a hatóanyagot. A peptideket emberek kezelésére orvosi felügyelet mellett alkalmazhatjuk, és a gyógyászati készítmények a peptidet általában egy hagyományos, gyógyászatilag alkalmas hordozóval együtt tartalmazzák. Általában parenterálisan 20 nanogramm — 25 mikrogramm hatóanyag/testsúly kg mennyiségű dózist alkalmazunk. Mivel a leírásban csak a legkedvezőbb megvalósítási módokra tértünk ki, különböző változtatásokat és módosításokat hajthat végre az adott szakterületen jártas szakember anélkül, hogy az igénypontokban megfogalmazott oltalmi körön kívül esne. Például a peptid lánc módosítása, különösen a karboxilcsoportok elhagyása a peptid végéről az adott területen jártas szakember köteles tudásához tartozik, és ezzel a módosítással olyan fragmensek állíthatók elő, amelyek ugyanolyan vagy majdnem ugyanolyan aktivitással rendelkeznek, mint a találmány szerinti peptidek, és ezeket a peptideket is a találmány oltalmi körében belül esőnek tekintjük. Továbbá csoportokat is felvihetünk az egyes láncvégekre vagy mindkét láncvégre és/vagy általánosságban egyenértékűnek ismert gyököket a természetben is előforduló gyökökre cserélhetünk ki, mint az a peptidkémiából ismeretes, így a találmány szerinti peptidek aktivitásának lényeges részét megtartó peptidekhez juthatunk, melyeket a találmány oltalmi körén belül esőnek tekintünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű GRF peptidek: H-R,-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-R8-Ser-Rl0- -Arg-R12-Rl3-Leu-R15-Gln-Leu-R,8-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-R24-R2S-Ile-R27-R28 (I) előállítására, amely képletben R, jelentése Tyr, D-Tyr, His, D-His, Phe, R8 jelentése Asn, RI0 jelentése Tyr, D-Tyr, Phe, R12 jelentése Lys, R13 jelentése Val, R,5 jelentése Gly, D-Ala, R18 jelentése Ser, R24 jelentése Gin, R25 jelentése Asp, R27 jelentése Met, D-Met, Nie, Ile, Val, RJS jelentése NH2 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
