199507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamido-fenil-szubsztituált karboxi-alkil-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

I

HU 199507 B

lőszerek, antioxidánsok, csúsztatószerek, ízesítő anyagok és hasonló, a gyógyászati készítményekben általánosan használt anyagok.

A találmány szerinti, az angiotenzin átalakító enzimet gátló hatóanyagokat olyan gyógyászati készítmények formájában adagoljuk, amelyek a szemen helyileg alkalmazhatók, ilyenek például az oldatok, szuszpenziók, kenőcsök és szilárd inszertek. Az ilyen készítmények 0,00001 és 1% közötti, különösen 0,001 és 1% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Más koncentrációk is alkalmazhatók, ha a dózis a szem belsejében levő nyomás csökkentése szempontjából is hatásos. Egységdózisként 0,01 pg és

1,0 mg, és különösen 1,0 és 100 (xg közötti mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk az emberi szemen általában naponta. Az egyes dózis igények változhatnak, azonban a betegség súlyosságának és a beteg reagálásának figyelembevételével kell az adagolást végezni.

Alkalmas dózisformák előállítására a hatóanyagot olyan nemtoxikus, gyógyászatiig elfogadható hordozókkal keverhetjük, amelyek a szem helyi kezelésére alkalmasak. Ilyen gyógyászatiig elfogadható hordozók például a víz, víz és vízzel elegyedő oldószerek, például kevés szénatomos alkanolok vagy növényi olajok elegyei, ásványi zsiradék, és 0,5—5 t%-os hidroxi-etil-cellulóz, etil-oleát, karboxi-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon és más, vízben oldódó szemre alkalmazható nemtoxikus polimerek, például cellulóz-származékok, így metil-cellulóz, alkálifém-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz; akrilátok, így poliakrilsavsók, etil-akrilátok; poliakrilamidok; természetes anyagok, így zselatin, alginátok, pektinek, tragant, karaya-gumi, choudrus, agar, akácmézga; keményítő származékok, így keményítő-acetát, keményítő-hidroxi-etil-éterek, hidroxi-propil-keményítő, valamint más szintetikus származékok, például polivinilalkohol, polivinil-pirrolidon, polivinil-metiléter, polietilénoxid, semlegesített karbopol és xantán mézgák és ezen polimerek keverékei. A gyógyászati készítmény nemtoxikus segédanyagokat, így emulgeálószert, konzerválószer, nedvesítő anyagot, sűrítőanyagot és hasonlókat, például polietilén-glikol 200-t, 300-t, 400-t, és 600-t, karboviasz 1000-t, 1500-t, 4000-t, 6000-t és 10 000-t, antibakteriális komponenseket, például kvaterner ammonium vegyületeket; fenil-higanysókat, amelyek hideg sterilizáló tulajdonságaikról ismertek és amelyek használata nem okoz kárt; thimerosalt, metil- és propil-parabént, benzil-alkoholt, fenil-etanolt; pufferanyagokat, például alkálifém-klorid, borát, acetát, glükonát puffereket; antioxidánsokat, így nátrium-metabiszulfitot, butilezett hidroxi-anizolt (BHA), butilezett hidroxi-toluolt (BHT) és hasonlókat, valamint más hagyományos adalékanyagokat, így például szórbitán-monolaurátot, trietanol-amint, oleátot,

9

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

polioxietilén-szorbitán-monopalmitátot, dioktil-alkálifém-szulfoszukcinátot.monotioglicerint, etilgn-diamin-tetraecetsavat és hasonlókat tartalmazhat.

Ezek mellett az anyagok mellett ezen célra hordozóanyagként a szemre való alkalmazásra megfelelő vivőanyagokat például hagyományos foszfát puffer vivőrendszert, izotóniás bórsavas vivőanyagokat, izotóniás alkáli-klorid vivőanyagokat trisz-puffert és hasonlókat is alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítményt szilárd inszert formájában is előállíthatjuk. Hordozóanyagként például szilárd, vízoldható polimert alkalmazhatunk. Ismert, és ezen célra megfelelő inszertek közül például a 15611 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3 993 071, 3 986 510, 3 868 445 és a 3 867 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetetteket említjük. Olyan szilárd, vízoldható inszerteket is használhatunk, amelyek etilén-vinil-acetátot kopolimerből készülnek.

A találmány szerinti készítmények az angiotenzin átalakító enzimet gátló anyag mellett további gyógyhatású komponenst is, így például antibiotikumokat, anesztetikumokat, valamint más IOP (a szem belső nyomását) csökkentő szereket is tartalmazhatnak.

10

10. példa Kapszula Hatóanyag Tejcukor

Kukoricakeményítő

Magnézium-sztearát

Mennyiség (mg)

250.0 125,0

173.0 86,5

75,0 37,5

2,0 1,0

500,0 250,0

A hatóanyagból tejcukorból és kukoricakeményítőből homogén elegyet készítünk, majd a magnézium-sztearátot belekeverjük. A keveréket megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.

11. példa

Tabletta Mennyiség (mg)

Hatóanyag 250,0 125,0

Tejcukor 161,0 80,5

Kukoricakeményítő 12,0 6,0

Víz (ezer tablettánként) 120 ml 60 ml

(elpárolog) (elpárolog) Kukoricakeményítő 75,0 37,5

Magnézium-sztearát 2,0 1,0

500,0 250.0

A hatóanyagból és tejcukorból homogén elegyet készítünk. A kisebb mennyiségű kukoricakeményítőt yízzel elkeverjük és a kapott kukoricakeményitő pasztát a fenti elegyhez adjuk és addig keverjük, míg egyenletesen nedves tömeget kapunk. A megmaradt kukoricakeményítőt a nedves masszához adjuk, és addig keverjük, amíg egyenletes granulák képződnek. A granulákat 1,9 cm-es rozsdamentes acél szitával ellátott, megfelelő őrlőgépen engedjük át. Az őrölt gra-