199507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamido-fenil-szubsztituált karboxi-alkil-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199507 B nuiákat alkalmas szárítószekrényben szárítjuk a kívánt nedvességtartalom eléréséig. A szárított granulákat alkalmas őrlőgépen őröljük, amelyre 16-os rozsdamentes acél szitát szerelünk. Az őrleménybe belekeverjük a magnézium-sztearátot és a kapott keveréket kívánt alakú, vastagságú, keménységű és szétesésü tablettákká préseljük. 11 12. példa Injektálható oldat mg/ml Hatóanyag 5,00 Metil-p-hidroxi-benzoát 0,80 Propil-p-hidroxi-benzoát 0,10 Dinátrium-edetát 0,10 Citromsav-monohidrát 0,08 Dextróz 40,0 Vízzel (injekcióra alkalmas) l,0ml-re kiegészítve. A p-hidroxi-benzoátokat az injekciós víz egy részében 60—70°C-on oldjuk, majd az oldatot 25°C-ra hűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk az összes további segédanyagot és a hatóanyagot is. Az oldatot a végső térfogatra egészítjük ki, sterilizáló szűrőn szűrjük és steril tartályokba töltjük. 13. példa Szemre alkalmazható készítmények: a) Oldat mg/ml Hatóanyag X Polivinilalkohol 20,0 Dibázisos nátrium-foszfát 1,2 Monobázisos nátrium-foszfát 0,64 Dinátrium-edeját 0,1 Nátrium-klorid 6,0 Benzalkónium-klorid 0,1 Tisztított desztillált vízzel 1,0 ml-re kiegészítve. b) Oldat mg/ml Hatóanyag X Hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,0 Bórsav 10,0 Benzalkónium-klorid 0,1 Nátrium-borát 0,7 Dinátrium-edetát 0,1 Nátrium-klorid 3,0 Tisztított desztillált vízzel 1,0 ml-re kiegészítve. c) Kenőcs Hg/g Hatóanyag XX Tisztított desztillált víz 0,1 ml Metil-parabén 0,8 Propil-parabén 0,1 Hidrofil vazelinnel 1,0 g-ra kiegészítve. d) Kenőcs Pg/g Hatóanyag XX Klór-butanol 5 Vízmentes lanolin 10 Ásványi olaj 10 Fehér vazelinnel 1,0 g-ra kiegészítve. e) Kocsonya pg/ml Hatóanyag XX Hidroxi-propil-metil-cellulóz 40,0 Bórsav 10,0 Benzalkónium-klorid 0,1 Nátrium-borát 0,7 Dinátrium-edetát 0,1 Tisztított desztillált vízzel 1,0 ml-re 12 kiegészítve. x a hatóanyag koncentrációját jelenti, amely 0,0001 — 10,0 mg/ml xx a hatóanyag koncentrációját jelenti, amely 0. 0001.—10,0 mg/g. Hasonlóképpen, más, a találmány szerinti vegyülétek felhasználásával más, találmány szerinti készítményt állítunk elő. Mint korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek értékes magas vérnyomás elleni hatást mutatnak. Az állatkísérletekből arra következtethetünk, hogy ezek a vegyületek nagy mértékben gátolják az angiotenzin átalakító enzimet (ACE). Az A vegyület és B vegyület in vivo ACE gátló hatását vizsgáltuk. A vegyület: 1 -{N- [ 1 (S) -karboxi-3- [4- (4-klór-3-szulf amoil-benzamido) -fenil] -propil] -(S)-alanil}-cisz, szin-oktahidro-indol-2 (S) -karbonsav B vegyület: 1-{N- [1 (S)-karboxi-3-[4-(4-klór-3-N-metil-szulfamoil-benzamido)-fenil] -propil] - (S) - -alanil}-cisz,szin-oktahidroindoí-2(S)-karbonsav. ID50(i.v.) ID5o (orálisan) A vegyület 36 pg/kg 3 mg/kg B vegyület 33 pg/kg 3 mg/kg ID50: az az intravénás vagy orális dózis, amely érzéstelenített patkányokban az i.v. adagolt angiotenzin I-re adott nyomásfokozó választ 50%-ban gátolja. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben W (II) képletű cisz.szin-konformációjú csoport, m 0, 1 vagy 2, Z (III) általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos a 1 ki lesöpört, és R1 hidroxilesöpört vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű savkloridot — R a fenti — egy (V) általános képletű dipeptiddel — m, R' és W a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű 1—4 szénatomos alkilésztert szabad savvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-[N- [1 (S)-etoxi-karbonil-2-[4-(3-szulfamoi!-4- -klór-benzamido) -fenil] -etil] - (S) -alanil] -cisz, szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 - [N- [1 (S) -etoxi-karbonil-2- [4- (4-klór-3:N-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
