199507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamido-fenil-szubsztituált karboxi-alkil-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199507 B

8

1 -{N- [1 (S) -etoxi-karbonil-2- {4- (4-klôr-3-N-metil-szülfambil-benzamido) -fenil] -etil] - (S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2 (S)-karbonsav, [a]J8=—18,7° (metanol), kitermelés 52%. 5

7

2. példa

I-(N-[f (S)-Karboxi-2- (4-(4-klór-3-szulfamo- H-benzamido)-fenil] -etil] -(S)-alanil)-cisz(szin-oktahidro-1 H-indoí-2(S)-karbonsav 10

0,35 g, az 1. példa szerint előállított termékhez 5 mi 0,5 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután Bio-Rad gyantát (AG 50W-X3, 100—200 mes, hidrogén forma) adunk 15 hozzá, majd ugyanilyen gyantából készült oszlopra visszük, 200 ml vízzel, majd víz és piridin 96:4 térfogatarányú elegyével eluálunk. A kívánt frakciókat bepároHuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. [a\$=—7,0° 20

(metanol). Kitermelés 50%.

Hasonló módon állíthatjuk elő az 1-{N- [1 (S)-karboxi-2- [4-(4-klór-3-N-metil-szulfamoil-benzamido)-fenil] -etil] -(S)-alanilJ-cisz, szin-oktahidro-ÍH-indol-2 (S)-karbon savat, 25 [a]£6=8,9° (metanol; Kitermelés 42%.

3. példa

HN- [1 (S)-Etoxi-karbonil-3- [4-(4-klór-3-szulfamoil-benzamido)-fenil]-propil] -(S)-alanil}- 30 •cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav

1,50 g, a 3. előállítási mód szerint kapott termék 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 0,68 g trietil-aminnal készült 0—5°C hőmérsékletű oldatához 1,11 g 4-klór-3-szulfa- 35 moil-benzoil-klorid oldatot adunk, és az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy eluálószerként 2 liter kloroformot, majd kloroform:metanol:ammónium-hidroxid 100:30:5 térfogatarányú elegyét 40 használjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában, [<*]“=—9,1° (metanol); kitermelés 40%.

A példákkal analóg módon a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő 4,az 1 - (N- [ 1 (S) -etoxi-karbonil-3- [4- (4-klór-3- -N-metil-szulf amoil-benzamido) -fenil] -propil] - (S) -alanil] -cisz.szin-oktahidro-1 H-in dol-2(S)-karbonsavat,

[cc]"=—9,4° (metanol); kitermelés 44%; 50

1 - [N- [1 (S) -karboxi-3- [4- (4-klór-3-szulfamoil-benzamido)-fenil] -propil] - (S) -alanil] -cisz, szin-oktahidro-1 H-indol-2- (S ) -karbonsavat, lot]p®=— 1,5° (metanol);

1-[N- [1 (S)-karboxi-3- [4-(4-klór-3-N-metil- 55- szüli amoil-benzamido)-fenil] -propil] -(S)-alanil] -cisz,szin-okta1iidro-l H-indol-2 (S)-karbonsavat,

[“lő6——1,2° (metanol).

A találmány szerinti vegyületek farma- ^ kológiai tulajdonságaik miatt értékesek. Különösen a magas vérnyomás ellen hatnak, ami abban nyilvánul meg, hogy képesek olyan emlősökben a vérnyomás csökkentésére, amelyekben a vérnyomás abnormálisán emelkedett. 65

Mivel ezekről a vegyületekről azt tartjuk, hogy az angiotenzin átalakító enzimet gátolják, úgy gondoljuk, hogy más kardiovaszkuláris rendellenességek, például pangásos szív elégtelenségek és zöldhályog kezelésére más ACE gátlókhoz, például a kaptoprilhoz és enalaprilhoz hasonló módon használhatók.

A találmány szerinti vegyületéket gyógyászatban használatos hordozókkal keverhetjük és számos, ismert, orális, transzdermális vagy parenterális adagolásra megfelelő formában használhatjuk olyan készítményként, amely kardiovaszkuláris rendellenességek és különösen emlősök magas vérnyomásának kezelésére alkalmas.

A találmány szerinti vegyületek hatásos napi magas vérnyomást csökkentő dózisa (ED50) általában kb. 0,1 és kb. 25 mg/kg emlős testsúly között változik egyetlen vagy osztott dózisban. A pontos dózist a kezelőorvos határozza meg, és ez attól függ, hogy az alkalmazott vegyület a fentebb említett tartományban hol helyezkedik el, valamint a kezelendő egyén kora, súlya és állapota is befolyásolja.

Általában magasvérnyomású ember kezelésére a találmány szerinti vegyületet az ilyen kezelésre szoruló betegnek kb. 5 és kb. 500 mg/ /beteg közötti dózisban adjuk be, általában naponta több alkalommal, így a teljes napi dózis kb. 5 és kb. 2000 mg között változik.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó magas vérnyomás elleni készítmények előnyösen kb. 5 és kb. 250 mg közötti menynyiségü hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként.

A találmány szerinti készítményeket legelőnyösebben orálisan adagoljuk. Jellemző, orálisan adagolható készítmények a tabletták, kapszulák, szirupok, elixírek vagy szuszpenziók. Injektálható készítmények az oldatok és szuszpenziók. A mechanikus leadási rendszerek, például a transzdermális dózisformák is a találmány körébe tartoznak.

A fentebb leírt készítményekben alkalmazható, jellemző, gyógyászatilag elfogadható hordozók például a következők: cukrok, például tejcukor, szacharóz, mannit és szorbit; keményítők, például keményítő, tápiókakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, etil-cellulóz és metil-cellulóz; kalcium-foszfátok, például a dikalcium-foszfát és trikalcium-foszfát; nátrium-szulfát; kalcium-szulfát; polivinil-pirrolidon, polivinil-alkohol; sztearinsav, alkáliföldfém-sztearátok, például a magnézium-sztearát és ‘kalcium-sztearát, növényi olajok, például földimogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olivaolaj és kukoricaolaj; nemionos, katiönos és anionos felületaktív anyagok, etilén-glikol polimerek; beta-ciklodextrin; zsíralkoholok és hidrolizált gabonatermékek; valamint más nemtoxikus kompatibilis töltőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, pufferek, konzervá-