199507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamido-fenil-szubsztituált karboxi-alkil-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199507 B 6 -etil-észter-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 288,5°C-on olvad, [a]ő—+40,6° (metanol). E) 18,00 g, D) részben kapott terméket 250 ml száraz dimetil-formamidban 35,20 g terc-butil-2-bróm-propionáttal és 18,90 g trietil-aminnal reagáltatjuk a 2A) előállítási módnál leírtak szerint. Prep 500 oszlopot (2 töltet) és eluálószerként 6 liter hexánt, majd hexánetil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyet használunk, így N-[l (S)-etoxi-karbonil-3- (4-nitro- fenil)-propil] -(S)-alanin-terc-butil-észtert különítünk el, [a]?®=—8,0° (metanol). F) 6,90 g, E) részben kapott termékhez 0°C- on 500 g trifluor-ecetsavat adunk és a továbbiakban a 2B) előállítási mód szerint járunk el, így N- [ 1 (S)-etoxi-karbonil-3-(4-nitro-fenil)-propil] - (S)-alanin-trifluor-ecetsavas sót különítünk el viszkózus olaj formájában. G) 6,68 g, F) részben kapott termék és 3,95 g cisz.szin-oktahidro-1 H-indol-2 (S) -karbonsav-benzil-észter 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 0—5°C hőmérsékletű oldatához 3,38 g trietil-amint, 2,80 g 1-hidroxi-benztriazolt és 5,85 g l-(3-dimetil-amino-propil )-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és 2X1 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat Prep 500 (2 töltet) oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 3:20, majd 1:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Így 1 -{N- [1 (S) -etoxi-karbonil-3-(4-nitro-fenil) - -propil] - (S) -alanil]-cisz,szin-oktahidro-l H-indol-2 (S)-karbonsav-benzilésztert kapunk. H) 4,69 g, G) részben kapott terméket 250 ml abszolút etanolban, 0,50 g, 5%-os, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk 4,13.104 5 Pa nyomáson, Parr rázókészülékben. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk hab alakjában, [alp6=—29,7° (metanol). II. módszer A)—D) Az I. módszernél leírtak szerint járunk el. E) A D) részben kapott terméket a 2. előállítási mód II. módszerének A) részében leírtak szerint kezeljük, így N-[l (S)-etoxi-karbonil-3- (4-nitro-fenil) -propil] - (S) -alanin-terc-butil-észtert kapunk. F) —H) Az I. módszernél leírtak szerint járunk el. 4. előállítási mód terc-Butil-2R-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-propionát A) Egy nyomásálló edényben levő 10 ml izobutilén és 0,4 ml tömény kénsav 30 ml metilén-kloriddal készült hideg oldatához 4,4 g 2S- (p-toluolszulfonil-oxi) -propionsavat adunk, 5 4 majd lezárjuk az edényt és szobahőmérsékleten 48 órán át rázzuk. Az elegyet 50 ml 15%-os nát'rium-karbonát-oldatra öntjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így terc-butil-2S-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propionátot kapunk olaj alakjában (NMR 1,37). A desztillált anyag (golyóshűtő, 120°C) [a]p6 értéke —45,9° (etanol, c=l ). B) 100 g, A) részben kapott termékhez 40,0 g ecetsavat, 67,2 g trietil-amint és 200 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 20 órán át 65°C-on tartjuk, majd 2 liter víz és 2 liter éter között megosztjuk. Az éteres fázist citromsavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Szárítás és bepárjás után terc-butil-2R-acetoxi-propionátot kapunk színtelen folyadék formájában, fp. 50°C/ /13,3 Pa. C) 62,6 g, B) részben kapott termékhez 11,5 g etilén-diamint adunk és 24 órán át 70°C-on tartjuk. Ezután hűlni hagyjuk, 300 ml étert adunk hozzá és szűrjük. Az éteres oldatot vízzel, 10%-os citromsavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk, ekkor színtelen olaj marad vissza, amelyet —20°C-on hexánból kristályosítunk. így terc-butil-2R-hidroxi-propionátot kapunk fehér tűk formájában, op. 41—42°C. D) 7,3 g, C) részben kapott termékhez 50 ml metilén-kloridban 4,0 g piridint adunk. Az elegyet —5°C-ra hütjük, és 14,1 g trifluor-metánszulfonsavanhidrid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, majd vízzel, 1 n kénsavval és 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk, bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. NMR (CDC13) = 5,10 q; 1,73 d; 1,50 s. 1. példa 1 -{N- [ 1 (S)-Etoxi-karbonil-2- [4-(3-szulfamoil-4-klór-benzamido)-feniI] -etil] -( S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-l H-indol-2 ( S ) -karbonsav 2,0 g, a 2. előállítási mód szerint kapott termék 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 0,94 g trietil-aminnal készült 0—5°C hőmérsékletű oldatához 1,61 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 30 perc alatt. A kapott elegyet 15 percig 0—5°C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban' betároljuk. A maradékot Prep 500 oszlopon (1 töltet) kromatografáljuk, eluálószerként kloroform:metanol:ammőnium-hidroxid 200:30:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így a cím szerinti vegyületet nab alakjában kapjuk, [a]26=16,l° (metanol). Kitermelés 41%. Hasonló módon, megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a kővetkező vegy öleteket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
