199501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-azido-3'-dezoxitimidin 5'-észter-származékai és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199501 B határozott mennyiségét tartalmazza; mint a porok vagy granulátumok; vagy mint olaj-vízben folyékony emulziók, vagy víz-olajban folyékony emulziók adagolhatók. Az aktnTalkotórész pirula, liktárium vagy paszta formájában is adagolhatók. Az orális készítmények szokásosan további más szereket is tartalmazhatnak, mint amilyenek az édesítőszerek, ízesítőszerek és a sűrítők. A tabletták préseléssel vagy sajtolással készíthetők, tetszés szerint egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tabletták megfelelő gépen, az aktív alkotórész tetszés szerint kötőanyaggal (povidon, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), csúsztatószerekkel inert hígítóanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést biztosító szerekkel (például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív vagy diszpergálószerekkel kezelve, laza por vagy granulátum formájában történő préseléssel készíthetők. A sajtolt tabletták megfelelő gépen, inert folyékony hígítóanyaggal nedvesített porkeverék sajtolásával készíthetők. A tabletták tetszés szerint bevonhatók vagy vájattal elláthatók, és oly módon formálhatók, hogy az az aktív alkotórész lassú, vagy ellenőrzött felszabadulását tegye lehetővé, például különböző arányban hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, hogy kívánt felszabadulási profilt biztosítson. Számban, helyi adagolásra alkalmas készítmények az aktív alkotórészt ízesítőanyagban, szokásosan cukorban, akácmézgában, tragantban, tartalmazó gyógycukorkák; az aktív alkotórész inert anyagban, mint zselatinban és glicerinben, vagy cukorban és akácmézgában, tartalmazó pasztillák; és az aktív alkotórészt erre alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek. A rektális adagolásra alkalmas készítmények mint végbélkúpok adagolhatók, erre alkalmas anyaggal, például kakaóvajjal vagy szaliciláttal készülnek. A vaginális adagolásra alkalmas készítmények mint pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy spray kerülhetnek felhasználásra, melyek az aktív alkotórészen kívül az előzőekből ismert vivőanyagokat tartalmaznak. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények magukba foglalják a vizes és nem-vizes izotónikus sterill injekciós oldatokat, melyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítményt a választott recipiens vérével izotónikussá teszi; és szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazó vizes és nem-vizes steril szuszpenziókat. A készítmények dózisegységben, vagy többszörös dózisban, lezárt edényekben, például ampullákban vagy fiolákban is kiszerelhetők, és fagyasztó-szárítás (liofilizálás) körülményei közt tárolhatók, melyek- 4 5 hez közvetlenül a felhasználás előtt, csak a steril folyékony hordozóanyagot, például vizet kell hozzáadni. Azonnali felhasználásra való injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírtakhoz hasonló steril po rokból, granulátumokból és tablettákból is elkészíthetők, j Előnyös dozisegység-készítmények azok, amelyek az aktív alkotórész napi dózisát vagy egységét az előzőekben megadott napi egységdózist, vagy megfelelő részét tartalmazzák. Az adagolt alkotórészek a gyógyászatban alkalmazott más gyógyszerekkel együtt is használhatók, mint amilyen a 9-[(2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi)-metil]-guanin, 9-(2 - -hidroxi-etoxi-metil)-guanin (acyclovir), 2- -amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-purin, interferon, például a-interferon, interleukin II és foszfonoformát (Foscarnet), vagy más immunmoduláló gyógymóddal együtt használhatók, mint amilyen a csontvelő vagy limfocita transzplantáció, vagy gyógykezelés, mint levamisol vagy thymosin, melyek a limfocita számának és/vagy funkciójának növelésére szolgálnak. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát. Magától értetődő, hogy különösen az előbb említett alkotórészekben túlmenően a találmány szerinti formálások, az ilyenekhez szokásosan használt más szereket is tartalmazhatnak. Az (I) képletű vegyületek az előzőekben ismertetett irodalmi helyeken leírt, vagy azokkal analóg módon, valamint a találmány példáiban leírt eljárásokkal állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható új 5’-észter-származékait úgy állítjuk elő, hogy egy (I) képletű 3’-azido-3’-dezoxitimidint a megfelelő észterezőszerrel, előnyösen a megfelelő savhalogeniddel vagy anhidriddel reagáltatjuk. A következő példák csupán szemléltetésre szolgálnak és ezek a találmány oltalmi körét semmilyen módon nem korlátozzák. A példákban használt „aktív alkotórész“ kifejezés az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható észterét jelenti. 1. példa 3’-Azido-3’-dezoxí-5’-C-oktanoH-timidin 3’-Azido-3’-dezoxitimidin piridines oldatához (0°C) oktanoil-kloridot (1,2 ekvivalens) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ha a vékonyréteg-kromatográfia (kloroform:metanol 20:1, szilikagélen) a reakció befejezését jelzi, akkor az oldatot jeges vízre öntjük. A vizes fázist dekantáljuk, a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk és kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A címben megadott vegyületet a megfelelő frakcióból, az oldószer bepárlásával, mint olajos anyagot nyerjük ki. Kitermelés 44%. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
