199501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-azido-3'-dezoxitimidin 5'-észter-származékai és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199501 B

Elemzési eredmények: számított: C 54,95%; H 6,92%; N 17,80%; mért: C 54,82%; H 6,96%; N 17,66%.

NMR spektrum 8: 7,46 (d, ÍH, J56=l Hz, 6H), 6,13 (t, 1H, UH), 4,5—4,2’(m, 3H, 3’H és 5’CH,), 4,0—3,8 (m, 1H, 4’H), 2,3—

2,1 214 es oktanoil (CH2) 1, 1,81 (d,

3H, J5 6=1,0 Hz, 5CH3), 1,5—0,6 (m, 13H, 5’-oktanoil (CH2)5CH3).

2. példa

Az 1. példa eljárás szerint a megfelelő savhálogeniddel vagy savanhidriddei a következő vegyületeket állítjuk elő: 3’-azi<J©-5’-0-benzoiÍ-3’-dezoxitimidin

olvadáspont- 54—59°C, kitermelés: 66% elemzési eredmények: számított: C 53,68%; H 4,77%; H 18,41%; mért: C 53,81%; H 4,72%; N 18,46%;

3’-azido-3’-dezoxi-5’-0-pívaloil-timidin

olvadáspont: 99—100°C, kitermelés: 65% elemezi eredmények:

számított: C 51,37%; H 6,03%; N 19,93%; mért: C 51,07%; H 6,05%; N 19,83%;

3’-azido-3’-dezoxi-5’-0-(3-m£'til-but!ril

dln (kitermelés: 52%) elemézi eredmények:

számított: C 50,24%; H6,13%; N 19,53%; mért: C 50,27%; H 6,11 %; N 19,49%.

NMR spektrum ő: 7,46 (d, 1H, J5j6= 1,2 Hz, 6H), 6,13 (t, 1H, l’H), 4,55—4,15 (m, 3H, 3’H és 5’CH2), 3,8-4,15 (m, 1H, 4’H), 2,4—

1,78 (m, 3H, 2’H és 5’-metin), 1,80 (d, 3H, J5 6=1,2 Hz, 5CH3), 0,9 (d, 6H, J=6,4 Hz, 5’-butiril metiljei);

3’-azido-3’-dezoxi-5’-0-palmitoil-timidin (kitermelés: 54%) elemzési eredmények: számított: C 61,67%; H 8,57%; N 13,85%; mért: C 61,85%; H 8,59%; N 13,75%.

NMR spektrum 8: 7,45 (d, 1HJ56=1,0Hz, 6H), 6,12 (t, ÍH, l’H), 4,5—4,Oá (m, 3H, 3’H és 5’CHj), 4,0—3,8 (m, ÍH, 4’H), 2,35—

2,11 (m, 4H, 2’H és palmitoil (CH2)1, 1,8 d, 3H, J5 6=1,0 Hz, 5CH3), 1,35—0,6 (m, 29H, 5’-palmitoil (CH2) ,3-CH3);

3’-azido-3’-dezoxi-5’-0-tolui!-tämidin

olvadáspont: 73°C, kitermelés: 44%; elemzési eredmények: számított: C 56,10%; H4,97%; N 18,17% ; mért: C 55,88%; H 5,00%; N 18,09%;

NMR spektrum (DMSO-d6) 6: 7,95—7,29 (m, 5H, bH, cH, 6H), 6,16 (t, 1B, l’H), 4,6-4,4 (m, 3H, 3’H, 5’H), 4,2—4,0 (m, ÍH, 4’H), 2,39 (s, 3H, dCH3), 1,63 (s, 3H, 5CH3);

3’-azido-3’-dezoxitimidin-5’-0-(hidrogén-szűkcinát (kitermelés: 14%) elemzési eredmények:

7

számított: C 44,98%; H 4,83%; N 17,96%; mért: C 44,90%; H 4,77%; N 17,85%;

NMR spektrum (DMSO-d6) 6: 7,46 (s, 1H, 6H), 6,13 (m, ÍH, l’H), 4,48—4,40 (m, 1H, 3’H), 4,34—4,20 (m, 2H, 5’H), 3,99—3,94 (m, ÍH, 4’H), 1,78 (s, 3H, 5CH3)

3’-azido-5’-0-(3-klór-benzoil )-3’-dezoxitimidin (kitermelés: 86%)

elemzési eredmények:

számított: C 50,31%; H 3,97%; N 17,26%;

C 18,74%.

mért: C 50,10%; H 4,03%; N 17,13%;

Cl 8,66%;

NMR spektrum (DMSO-d6) 8: 11,37 (s, 1H, 3-NH), 7,98—7,43 (m, 5H, 5’fenil, 6H), 6,17 (dd, ÍH, J,,2o,=6,1 Hz, J1,2í.,=7,2 Hz, l’H), 4,68—4,48 (m, 3H, 3’H, 5’H), 4,14—4,11 (m, 1H, 4’H), 2,48—2,41 (m, 2H, 2’H), 1,64 (d, 3H, J5>6=1,2 Hz, 5CH3).

3. példa

3 Azido-3 ’-dezoxitim idin

a) 2,3’-Anhidrotimidin

85,4 g timidínt (0,353 mól) 500 ml szárított dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 100,3 g N- (2-klór-1,1,2-trifluor-etiI) - -dietil-amint (0,529 mól) (D.E. Ayer: J. Mer. Chem. 6, 608 (1963) szerint előállítva). Az oldatot 70°C hőmérsékleten 30 percig melegítjük, majd erős keverés közben 950 ml etanolra öntjük. Az ebből az oldatból kivált terméket szűrjük. A felső etanolos fázist fagyasztjuk, majd szűrjük, így a címben megadott vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 228—230°C.

b) 3’-Azido-3’-dezoxitimidin

25 g 2,3’-0-anhidro-timidint (0,1115 mól) és 29 g nátrium-azidot (0,446 mól) 250 ml dimetil-formamid és 38 ml víz elegyében szuszpendálunk. A reakcióelegyet 5 óra hoszszat visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, majd 1 liter vízre öntjük. A vizes oldatot háromszor 700 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk. A kapott viszkózus anyagot 200 ml vízzel keverjük és a cím szerinti vegyületet, mint szilárd anyagot szűrjük. Olvadáspont: 116— 118°C.

4. példa

Tabletta-formulázás

A következő A) és B) formulázások povidon oldatával nedvesített alkotórészek granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadása után, sajtolással készülnek.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5