199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B 18 -2\5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridin és 2,5 ml 0,2 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen keverjük, rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anya got 5 ml vízzel és 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 5 ml vízzel és 50 ml dietil-éterrel mossuk és acetonból átkristályosítjuk. Fehér, 249—250°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 60 mg 5’-[2-(2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-3’-0-eti 1-5-etil-uridint kapunk. B) A fenti eljárással analóg módon 2 (RS) - -(2,4-diklór-fenoxi)-propionil-klorid (a karbonsavból állítjuk elő) és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS)-(2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridint állítunk elő. Op.: 121 —124°C. A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-2’,5’-dideoxi-3’-ö-etil-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő: 6 g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridin, 1,37 g porított kálium-hidroxid, 1,95 ml etil-jodid, 60 ml benzol és 20 ml dioxári elegyét 14 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 6 ml metanolban felvesszük és az oldatot 250 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet négyszer 150 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített kloroformos extraktumot bepároljuk. A kapott 2’-deoxi-3’-0- -etil-5-etiI-5’-0-tritil-uridint a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. A fenti terméknek 52 ml ecetsav és 13 ml víz elegyével képezett oldatát egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér, 157°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 2’-deoxi-3’-0-etil-5-etil-uridint kapunk. 1,40 g 2’-deoxi-3’-0-etil-5-etil-uridin, 1,3 g trifenil-foszfin, 1,59 g nátrium-azid, 1,66 g szén-tetrabromid és 19 ml dimetil-formamid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 11 ml metanolt adunk, majd 30 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 110 ml vízben szuszpendáljuk és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 1,26 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5- -etil-uridint kapunk. 1,26 g fenti olaj és 100 ml metanol oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10%-os palládiumáén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 122—123°C- on olvadó szilárd anyag alakjában 780 mg 5’-amino-2’,5,-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridint kapunk. 17 9. példa 210 mg (2-bróm-fenil)-acetil-klorid és 3 ml dietil-éter oldatát 324 mg 5’-amino-4-N-benzoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidin 4,9 ml 0,18 mólos nátrium-hidroxiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erősen rázatjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, 2 ml vízzel és 1 ml dietil-éterrel mossuk és 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 100 mg 4-N-benzoil-5’- [2-(2-bróm-feni I) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint kapunk, amelyet ilyen formában alakítunk tovább. 100 mg fenti szilárd anyag és 20 ml metanolos ammónia oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Fehér, 236—237°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 52 mg 5’-(2- - (2-bróm-fen il) - acetamido] -2’,5’-dideoxi-5- -etil-citidint kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-4-N-benzoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint a következőképpen állítjuk elő: 4,08 g 2’-deoxi-5-etil-citidin és 200 ml etanol oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 3,94 g benzoesavanhidridet és 1, 2 és 4 óra elteltével további 3,94—3,94 g benzoesavanhidridet adunk hozzá. Az utolsó részlet hozzáadása után az elegyet további egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml dietil-éterben szuszpendáljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük és 75 ml dietil-éterrel mossuk. Fehér, 172—174°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 4,5 g 4-N-benzoil-2’-deoxi-5- -etil-citidint kapunk. 1,436 g N-benzoil-2’-deoxi-5-etil-citidin, 1,072 g trifenil-foszfin, 1,304 g nátrium-azid, 1,360 g nátrium-azid, 1,360 g szén-tetrabromid és 16 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 8 ml metanolt adunk, majd 30 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 80 ml vízben szuszpendáljuk és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk és bepároljuk. A-maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Fehér, 125—126°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1 g 5’-azido-4-N-benzoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint kapunk. 500 mg fenti termék 30 ml metanollal képzett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen gumiszerű anyag alakjában 5’-amino-4-N-benzoi!-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint kapunk. 10. példa 146 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavból készített (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid és 1 ml dietil-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
