199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B -éter oldatát 170 mg 5’-amino-2’,3\5’-trideoxi-5-etil-uridin 2,72 ml 0,26 mólos nátrium-hidroxiddal képezett oldatához adjuk. A reakdóelegyet 10 percen át tázatjuk, szűrjük és a szilárd anyagot 20 ml etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 237—238°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 150 mg 2’,3’,5’-trideoxi-5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -5-etil-uridint kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-2’,3’,-5’-trideoxi-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő: 16,0 g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridin, 6,8 ml metánszulfonil-klorid és 140 ml piridin oldatát egy éjjelen át 0°C-on állni hagyjuk. Ezután 3 g jeget adunk hozzá és az elegyet további egy órán át 0°C-on tarjtuk, majd 1500 ml jegesvízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, 500 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 17,35 g 2’-deoxi-5-etil-3’-0-metánszulfonil-5’-0-tritil-uridint kapunk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel. 1,2 g fenti termék, 6,81 mg nátrium-jodid és 10 ml etil-metil-keton elegyét keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a gumiszerű maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel történő eluálással tisztítjuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 93—98°C-on olvadó kristályok alakjában 360 mg 2’,3’-dideoxi-5-etil-3’-jód-5’-0- -tritil-uridint kapunk. 720 mg 2’,3’-dideoxi-5-etil-3’-jód-5’-0-tritil-uridinnek 16 ml ecetsav és 4 ml víz elegyével képezett oldatát keverés közben egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 161,5—163°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 180 mg 2’,5’-dideoxi-5-etil-3’-jód-uridint kapunk. 2,50 g 2’,3’-dideoxi-5-etil-3’-jód-uridinnek 90 ml etanolos ammónia és 17 ml víz elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5%-os palládium/bárium-szulfát katalizátor jelenlétében három órán át hidrogénezzük. • Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kétszer 250 ml forró etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat bepároljuk. A maradékot rövid szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 109—113°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1,17 g 2’,3’-dideoxi-5- -etil-uridint kapunk. 350 mg 2’,3’-dideoxi-5-etil-uridin, 391 mg trifenil-foszfin, 475 mg nátrium-azid és 396 mg szén-tetrabromid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 3 ml metanolt adunk, majd további egy órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot 30 ml 19 12 vízben szuszpendáljuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 20 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 200 mg 5’-azido-2’,3’,5’-trideoxi-5-etil-uridint kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül dolgozunk fel. 190 ml fenti termék és 25 ml metanol oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 180 mg 5’-amino-2’,3’,5’-trideoxi-5-etil-uridint kapunk. 11. példa 0,2 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2-(2-nitro-fenil)-acetamido]-uridint 100 ml etanolban 0,1 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot etanolból kristályosítjuk. Fehér, 195— 196°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,1 g 5’- [2-(2-amino-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 12. példa 0,2 g 5’-[2-(2-amino-fenil)-acetamido] - -2\5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml vízmentes piridin oldatához 0,5 g ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó olajat etanolból kristályosítjuk. 0,13 g 5’- [2- (2-acetamido-fenil)-acetamido] -3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk; a szilárd anyag 143—145°C- on olvad. 13. példa 0,2 g 5’- [2- (2-acetamido-fenil) -acetamido]-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 20 ml metanol oldatához 20 ml, ammóniával telített metanolt adunk. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, kétszer 5 ml etanollal és 5 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A kapott 5’-[2-(2-acetamido-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin 266—267°C- on olvad. 14. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és (2-bróm-fenil) -acetil-klorid reakciójával 5’-[2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -5’-deoxi-timidint, op.: 232—233°C; b) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és (4-nitro-fenil)-acetil-klorid reakciójával 5’-deoxi-5’-[2- - (4-nitro-fenil)-acetamido]-timidint, op.: 240- 241°C; 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
