199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B jük alá és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, 168°C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 2,26 g 5-bróm-2’-deoxi-5’-0-toluohszulfonil-citidint kapunk. 2,IS g fenti vegyület és 354 mg lítium-azid 26 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 2 órán át 75°C-on keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Fehér, 192—193°C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 1,351 g5’-azido-5-bróm-2’,5’-dideoxi-citidint kapunk. 1,30 g fenti vegyület, 1,648 g trifenil-foszfin és 50 ml piridin oldatát szobahőmérsékleten 100 percen át keverjük, majd 5 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot négyszer 40 ml toluollal, majd négyszer 40 ml dietil-éterrel és utána kétszer 125 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat bepároljuk, a maradékot 25 ml etanolban oldjuk és az oldatot 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Fehér szilárd anyag válik ki. Az elegyet egy éjjelen át 0°C- on állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük. Fehér, 115°C felett bomlás közben olvadó por alakjában 0,53 g 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-citidint kapunk. 6. példa a) 400 mg 5- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin, 0,15 ml butiril-klorid, 1 ml dimetil-amino-piridin és 50 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon „flash-kromatografálásnak vetjük alá és 24:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, 130—132°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 175 mg 3’-0-butiril-5’- [2- (2,6-diklór-fenil ) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridint kapunk. B) A fenti eljárással analóg módon a) 5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 3,3-dimetil-butiril-klorid reakciójával 3’-0-(3,3-dimetil-butiril)-5’- [2-(2,6.-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 77—79°C; b) 5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridin és palmitoil-klorid reakciójával 3’-0-palmitoil-5’- [2- (2,6-diklór-fenil) - -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 150°C; c) 5’- [2-(2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridin és acetil-klorid reakciójával 3’-0-acetil-5’- [2- (2,6-diklór-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 193— 194°C állítunk elő. 7. példa A) 103 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavból készített (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid 2 ml dietil-éterrel képezett oldatát 173 mg 5'-amino-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 4,5 ml 0,11 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erősen rázat-15 10 juk, majd szűrjük. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Fehér, 174—177°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 120 mg 3’-0- -benzil-5’- [2-(2,6-diklór-fenil )-acetamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő: 6,5 g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridin, 19 g porított kálium-hidroxid és 9,5 ml benzil-klorid oldatát 50 ml benzol és 21 ml dioxán elegyében keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alakalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 65 ml vizet és 20 ml ecetsavat adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A szerves réteget kétszer 90 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ragacsos szilárd anyag alakjában 4,6 g 3’-0-benzil-2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridint kapunk. A fenti terméket 32 ml ecetsav és 8 ml víz elegyével képezett oldatát 10 percen át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, szűrjük és a szürletet 100 ml vízzel eldörzsöljük. A kapott ragacsos szilárd anyagot szilikagél-oszlopon flash-kromatográfálásnak vetjük alá és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket aceton és petroléter (fp;: 60—80°C) elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen üvegszerü szilárd anyag alakjában 1,25 g 3’-0-benzil-2’-deoxi-5-etil-uridint' kapunk. 1,2 g fenti termék, 929 mg trifenil-foszfin, 1,131 g nátrium-azid, 1,179 g szén-tetrabromid és 14 ml dimetil-formamid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 8 ml metanolt adunk, majd 30 perces keverés után bepároljuk. A maradékot 80 ml vízben szuszpendáljuk és háromszor 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 2:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,20 g 5’-azido-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 1,4 g fenti termék, 1,582 g trifenil-foszfin és 48 ml piridin oldatát 100 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott világosszürke szilárd anyagot 30 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót másfél órán át keverjük és szűrjük. Fehér, 95°C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 0,45 g 5’-amino-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 8. példa A) 103 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavból készített (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid 2 ml dietil-éterrel képezett oldatát 140 mg 5’-amino-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
