199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B c) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és fenil-acetil-klorid reakciójával 5’-deoxi-5’-(2-feniI-acetamido)-timidint, op.: 221—222°C; és d) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és (4-trifluor-metil-fenil)-acetil-klorid reakciójával 5’-deoxi-5’- [2-(4-trifluor-metil-fenil)-acetamido] - -timidint, op.: 252—253°C állítunk elő. 15. példa 0,2 g (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil) -ecetsav és 10 ml benzol oldatához 0,15 g oxalil-kloridot és egy csepp dimetil-formamidot adunk és az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldószer elpárologtatósa után nyert maradékot —20°C- ra hűtjük és 6 ml vízmentes piridinben oldjuk. 0,26 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4°C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal és vízzel ismét bepároljuk. A maradékot vízzel 0°C-on eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,175 g nyersterméket kapunk, op.: 232—238°C (bomlás). A nyerstermék 6 ml metanolból történő átkristáiyosítása után 0,06 g tiszta 2\5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- -(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -uridint kapunk, Op.: 240—243°C (bomlás). 16. példa 0,32 g 5’-amino-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot 5 ml víz és 2,5 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldunk. Az elegyet 0,22 g 2,6-diklór-fenil-ecetsav és oxalil-klorid reakciójával képezett (2,6- -diklór-fenil)-acetil-klorid benzolos oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 25 percen át erőteljesén rázatjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk. 0,29 g nyersterméket kapunk, op.: 248—249°C (bomlás). 0,1 g fenti szilárd anyagot egymásután egy-egy órán át 1 ml vízzel, 2 ml etanollal és 2 ml metanollal keverünk. 0,03 g 5- (2-klór-etil)-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5L -dideoxi-urídint kapunk, op.: 253—254°C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-5- (2-klór-etil) -2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő. 1,4 g 5-(2-klór-etil)-2’-deoxi-uridint és 1,3 g trifenil-foszfint 20 ml dimetil-formamidban oldunk és keverés közben 1,2 g lítium-azidot adunk hozzá. A hozzáadott anyag 5 perc alatt felojdódik. Ezután 5 perc alatt 1,7 g szén-tetrabromidot adunk hozzá, majd a keletkező zavaros narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá; az oldat kitisztul. Az oldószert félóra elteltével olajszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk és a gumiszerű maradékot 30 ml etil-acetát és 20 ml víz között megosztjuk. A képződő fehér szilárd anyagot szűrjük. 0,64 g nyersterméket kapunk, op.: 179—182°C (bomlás). A nyersterméket metanolban keverjük és szűrjük. 21 0,48 g tiszta 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-(2-klór-etil)-uridint kapunk, op.: 197—Í99°C (bomlás). 0,16 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5- (2-klór-etil) - -uridint 100 ml metanolban oldunk és 1,9 ml 0,27 mólos metanolos sósavval elegyítjük. Nitrogén-atmoszférában 25 mg 5%-os palládium/szén katalizátor 10 ml etanollal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot 15 ml metanol és 30 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,13 g 5’-amino-5-- (2-klór-etil) -2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot kapunk, op.: 229—230°C (bomlás). 17. példa 0,72 g 2\5’-dideoxi-5-etil-5’-(metil-amino) - -uridin és 25 ml vízmentes piridin oldatát 0°C-on keverés közben 0,65 g 2-bróm-fenil-ecetsavból benzolban tionil-kloridos visszafolyató hütő alatt való forralással végzett kezeléssel képezett (2-bróm-fenil) -acetil-klorid és 7 ml benzol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet félórán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4°C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A gumiszerű maradék dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 5 ml 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegyben felvesszük, majd szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A cél - vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etanollal bepároljuk és metanolból átkristályosítjuk. 0,18 g 5’- [2-(2-bróm-feniI) -N-metil-acetamido] -2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 182—185°C A fenti eljárással analóg módon (2 (RS) -- (2,4-dikIór-fenoxi) ]-propionil-klorid és 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (metil-amino) -uridin reakciójával 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-N-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint állítunk elő, op.: 167—177°C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 2\5’-dideoxi-5-etil-5’-(metil-amino)-uridint a következőképpen állítjuk elő: 26 g 2’-deoxi-5-etil-uridint 400 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és keverés közben részletekben 20 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4°C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A maradékot 200 ml metanollal rázatjuk és hűtőszekrényben két és fél órán át állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 18 g nyersterméket kapunk, op.: 183°C (bomlás). A nyersterméket 450 ml metanolból átkristályosítva 13 g tiszta 2’-deoxi-5-etil-5’-0- (P-tolulol-szulfonil) -uridint kapunk, op.: 189— 190°C (bomlás). 1,8 g fenti terméket 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 1,2 ml N-benzil-22 5 10 n 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
