199499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2'-fluornukleozidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199499 B

12, aromás); 6,88 (m, 1, H-3’); 6,83 (d, 2, aromás); 5,62 (s, 1, H-l’); 5,<34 (d, 8,14 Hz, 1, H-5’); 4,89 (m, 1, H-4’); 3,43 (m, 2, H-5’).

15. 2’,3’-Didezoxi-2’,3’-dehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritil-citidin

A cím szerinti vegyületet 2’,3’-didezoxi-2’,3’-dehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritiluridinből a 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-citidinhez hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 18,8%.

PMR (200 MHz, d6-DMSO) : 7,71 (d, 7,4 Hz, 1, H-6); 7,38—7,19 (m, 12, aromás); 6,88 (m, 3, aromás és H-3’); 6,07 (m, 1, H-l ’) ; 5,37 (d, 7,4 Hz, 1, H-5’) 4,90 (m, 1 H-4’) ; 3,75 (s, 3, OCH,) ; 360 (m, 2, H-5’)

16. 2’,3’-Didezoxi-2’,3’-aehidro-2’-fluor-citidin

750 mg (3,30 mmól) 2’,3’-didezoxi-2’,3’-dehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritil-citidint 5 ml 80%-os ecetsavban 5 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 240 mg (70,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemi analízis a C9H10FN3O3 összegképletre: számított: C: 47,6%; H: 4,4%; N: 18,5%; talált: C: 47,4%; H: 4,4%; N: 18,5%.

PMR (360 MHz, d6-DMSO): 7,85 (d, 7,4 Hz, 1, H-6); 7,32 (bd, 2, NH2); 6,84 (bs, 1, H-3’); 5,93 (s, 1, H-l’); 5,76 (d, 7,4 Hz, 1, H-5); 5,05 (t, 5,3 Hz, 1, OH); 4,75 (m, 1, H-4’); 3,55 (m, 3, H-5’).

17.2’,3’-Didezoxi-2’-fluor-arabino-3’-azido -timidin

850 mg (1,65 mmól) 2’,3’-didezoxi-3’,2-anhidro-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-timidint 25 ml dimetil-formamidban 980 mg (20 mmól) lítium-aziddal 62 órán át 105°C- on keverünk. Néhány kristály kálium-karbonátot adunk az elegyhez, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. Éter és metilén-klorid hatására 140 mg reagálatlan kiindulási anyag kristályosodik ki. Az anyalúgból kinyert 700 mg terméket 5 ml 80%-os ecetsavban oldjuk és 35°C-on 6 órán át keverjük. A nyers terméket kovasavgél oszlopon 50% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 150 mg (összhozam: 31,9%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemi analízis a C,0H12N5O4F összegképletre: számított: C: 42,1%; H: 4,2%; talált: C: 42,-3% H: 4,1%.

PMR (360 MHz, d6-DMSO): 11,46 (bs, 1, NH) ; 7,60 (s, 1, H-6) ; 6,14 (dd, 10,9 Hz,

5.4 Hz, 1, H-1’) ; 5,37 (dt, 54,0 Hz, 5,4 Hz, 1, H-2’); 5,34 (bs, 1, OH); 4,51 (ddd,

22.4 Hz, 7,5 Hz, 5,3 Hz, 1, H-3’); 3,83 (m, 1, H-4’); 3,68 (m, 2, H-5’); 1,77 (bs, 3, CH=CCH3).

18. 2’,3,-Didezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridin előállítása 2’,3’-didezoxi-2’,3’-dehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritil-uridin hidrogénezésével

11

450 mg (.0,9 mmól) 2’,3’-didezoxi-2’,3’-didehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritil-uridint 85 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 60 ml etanolban oldva 2 órán át hidrogénezünk. Szűrés és az oldószer vákuumban való eltávolítása után kapott nyers terméket kovasavgél oszlopon 15%-tól 25%-ig változó mennyiségű etil-acetáfot tartalmazó metilén-kloriddal' eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 300 mg (66,4%).

Tömegspektrum (El) M+ 502.

Ez a vegyület azonos a deoxigénezéssel, a korábban leírt módon előállított származékkal.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

12

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ebben a képletben B jelentése uracil-, citozil vagy 5-metil-uracil-csoport;

R jelentése hildrogénatom vagy azidocsoport; a pontozott vonalak között álló A jelentése egyes vagy kettőskötés a 2’- és 3’-helyzetű szénatomok között — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) R helyén hidrogénatomot és A helyén egyes kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén

— valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol

B jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — az 5’ helyzetű hidroxilesöpört megvédésére alkalmas reagenssel, előnyösen monometoxi-tritil-kloriddal reagáltatunk,

— a kapott 5’-védett közbenső termék 3’-helyzetű hidroxilcsoportját reduktív dezoxigénezéssel 3’-hidrogénné alakítjuk, és

— az 5’-helyzetű hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) R helyén azidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén

— valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol

B jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — az 5’-helyzetű hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel, előnyösen monometoxi-tritil-kloriddal reagáltatjuk.

— a kapott 5-védett közbenső termék 3-helyzetű hidroxilcsoportját megfelelő körülmények között, előnyösen metánszulfonil-kloriddal való reagáltatás útján, 3’-0- (kilépő csoport)-tá alakítjuk,

— a kapott 5’-védett és 3’-helyzetben O- (kilépő csoport)-ot tartalmazó 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-nukleozidban — előnyösen alkálifém-hidroxiddal való forralás útján — 3’,2-anhidro-kötést alakítunk ki,

— a kapott közbenső terméket az azidocsoport bevitelére alkalmas reagenssel, előnyösen lítium-aziddal reagáltatjuk,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7