199497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin savaddiciós sói, alkohol szolvátjai és hidrátjai előállítására
HU 199497 B bahőmérsékleten hagyjuk. A keveréket vákuumban térfogatának mintegy a felére sűrítjük. 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és jégfürdős hűtés közben a pH értéket tömény sósavval 1,5-re állítjuk. A rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist egymást követően 3X150 ml pH=l,5 vizes fázissal extraháljuk (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát puffer, tömény sósavval pH=l,5 értékre állítva). Az esetleges érintkezési felületek a vizes fázisban visszamaradnak. A vizes fázisokat 4X50 ml metilén-kloriddal újraextraháljuk. Az utolsó két vizes fázist további 2X100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A négy vizes fázist egyesítjük, a pH értéket 50%-os nátríurh-hidroxiddal 10,5-re állítjuk. Jéggel az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk. 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 2X130 ml pH=6,2 foszfát pufferrel (0,5 M) extraháljuk. A pH=10,5, illetve pH=6,2 értékű vizes fázisokat 4X50 ml metilén-kloriddal űjraextraháljuk. A szerves anyagot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban olajjá koncentráljuk. A fennmaradó metilén-kloridot két etil-acetátos-azeotrópdeszti11 ációvaI eltávolítjuk. Az olajat 157 ml etil-acetátban és 45 ml absz. etanol-szolvátban oldjuk. Az oldatot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttai beoltva klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. Ezután egy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 45 percig 0°C-on kevertetjük, szűrjük és etanol-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban egy órán át szárítjuk, így 26,65 g (66,5%-os kitermelés) klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk. A klindamicin-hidroklorid-hidrátot hagyományos módszerrel nyerjük ki az etanolból. 3. példa Egy abszolút száraz, kerek aljú, mágneses keverővei felszerelt edénybe nitrogén atmoszféra alatt 12,5 ml metilén-kloridot (a tionil-klorid térfogatának másfélszerese) és 8,25 ml (113 mmól) tionil-kloridot adagolunk. Az oldatot jégfürdőn hűtjük és egy szilárd anyag adagoló berendezés segítségével lassan, 25 perc alatt 10 g linkomicin-hidrokloridot mérünk be (22,6 mmól, Karl Fischer titrálással, 0,974 tömeg% víztartalom). A keletkező halványrózsaszín keveréket 0°C- on 15 percig kevertetjük, míg homogénné válik. 4,8 g (113 mmól) 7 órán át 130°C-on 2,67 mbar nyomáson szárított lítium-kloridot adunk hozzá. Jég-aceton hűtés közben lassan 17,6 ml (226 mmól) N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és vákuumot alkalmazunk. 20 percen belül a reakcióelegy géllé alakul. A keverhetőség biztosítására 10 ml dimetil-formamidot adagolunk. 4 1/4 óra múlva a reakció befejeződik, ekkor 40 ml metilén-kloridot adunk a keverékhez és közel 0°C-ra hűtjük. 5 4 Egy kanül segítségével a reakcióelegyet előzőleg közel — 10°C-ra hűtött 27,2 g 50%-os nátrium-hidroxidban és 100 g jégben megmerítjük, a hőmérsékletet +20°C alatt tartjuk. A művelet vége felé még egyszer adunk hozzá 50%-os nátrium-hidroxidot, a pH érték 11 felett tartásához. 2 óra hosszan, 10—11 pH értéken, szobahőmérsékleten való keverés után a pH értéket tömény sósavval 7-re állítjuk és a reakcióelegyet éjszakára szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A pH értéket 50%-os nátrium-hidroxiddal újra 10-re állítjuk, a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist egymást Jcövetően 4X75 ml pH=l,5 vizes fázisokkal extraháljuk. (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát tömény sósavval pH=l,5 értékre állítva). A pH=10 értékű vizes fázist 4X50 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk, az átmosásokat a négy pH=l,5 értékű fázisokat követően hajtjuk végre. A vizes fázisokat egyesítjük és 50%-os nátrium-hidroxiddal pH=10,5-re állítjuk. 10 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a réteget elkülönítjük. A szerves fázist egymást követően 2X75 ml pH=6,2±0,l (0,5 mól) foszfát pufferrel extraháljuk. A pH=10,5 és a két pH=6,2,értékű vizes fázist 4X50 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk. A szerves anyagot nátrium-szulfát felett szárítjuk és olajjá sűrítjük. A fennmaradó metilén-kloridot kétszer alkalmazott etil-acetát azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A megmaradó olajat 25 ml etil-acetátban oldjuk és 45 percig szobahőmérsékleten 0,5 g (DARCO G-60 minőségű) aktív szénnel kevertetjük. Celite 545 szűrőn szűrjük, majd szárítjuk. A keletkező olajat 45 ml etil-acetátban és 12,9 ml absz. etanolban oldjuk. A klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot úgy kapjuk, hogy ezt az oldatot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttal beoltjuk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 percig 0°C-on való kevertetés után a terméket szűrjük és szobahőmérsékleten etil-acetáttal mossuk. Másfél órás vákuumban történő szárítás után 8,25 g terméket kapunk, ami 72%-os klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvát kitermelést jelent. 4. példa 3,5 ekvivalens tionil-klorid 1,5 milliliter tionil-klorid és 24 ml metilén-klorid elegyéhez, amelyet 0°C-on keverrünk, adagonként 20 g linkomicin-hidrokloridot majd 0,2 g 3-terc.butil-4-hidroxi-5-metil-fenil-szulfidot és 3 ml metilén-kloridot adunk. Felmelegítjük, 20°C-ra 15 percig, lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 40 ml dimetil-formamidot majd 6,3 ml trietil-amint. Vákuum alkalmazása után az elegyet 20°C- on 6 óra hosszat reagáltatjuk. Hozzáadunk 80 ml metilén-kloridot és az elegyet 17 g nátrium-hidroxidba öntjük 117 g jégben, miközben a hűtéssel a hőmérsékletet 15°C alatt tartjuk. 37—41°C-ra melegítjük 45 percig és a 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
