199496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialocil-glicerolipidek előállítására

nu î^atavj u

verjük. Ezután hozzáadunk 25 g oktadecil-bromidot vagy 75,0 mmól oktadecil-kloridot, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten további 6 óra hosszat. Az oldatot celit rétegen szűrjük, a szűrőt dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot ismét feloldjuk dietil-éterben, az oldatot 0,1 N sósavval és 2,5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 16,0 g olajat kapunk. Ezt az olajat 550 g Wacogél C-300 adszorbenssel töltött oszlopon, eluensként toluol-dietil-éter elegyet használva kromatografáljuk, amikor is 9,25 g (13,46 mmól) tisztított (15) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 61,3%. A következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használjuk a terméket.

b) l,2-Di(0-oktadecil)-sn-glicerin (16) előállítása

8,8 g (13,0 mmól) (15) képletű vegyületet feloldunk 150 ml etil-acetátban, hozzáadunk 800 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátort, és az elegyet hidrogéngáz áramban 40 órán át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk, aminek eredményeképpen 6,21 g (10,4 mmól) (16) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 79,8%.

A (16) képletű vegyület fizikai jellemzői: [a]j>°=—7,5° (c=l; CHC13) 'H-NMR-spektrum (500 MHz; CDC13; TMS; ő): 0,880 (6H, t, J=7,0 Hz, -CH3 x 2); 1,150-l, 380 (60H, m, -CH2- x 30); 1,540—1,590 (4H, m, -OCH2CH2- x 2) ; 3,400—3,750 (9H,

m, -CH2-CH(0-CH2-)-CH2(0-CH2-)).

c) 3-0- [Metil- [5-(acetii-amino) -4,7,8,9-tetra (0-acetil)-3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozil] -onáto] -1,2- -di(0-oktadecil)-sn-glicerin (17) és a (18) képletű vegyület előállítása

5,0 g, előzőleg vákuumban 180°C-on szárított, poralakú 4 nm molekulaszitát 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,82 g (4,72 mmól) (16) képletű vegyületet, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot metanolos jégfürdővel hűtjük, és argongáz alatt, fénytől védve a reakcióelegyet beadagolunk 3,65 g (14,23 mmól) ezüst-(trifluor-metánszulfonát) -ot vagy megfelelő mennyiségű higany(II)-cianátot és higany (II)-bromidot. 20 percnyi keverés után hozzáadjuk 4,83 g (9,49 mmól) (4) képletű vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 3 órán át. Ezután szűrjük, a szűrőt kloroformmmal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítve a szűrlettel, bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot Wacogel C-300 töltetű oszlopon kromatografáljuk, dietil-éter, to- 6

9

luol és etil-acetát elegyét eluálva, aminek eredményeképpen 640 mg alfa-származékot (17), 221 mg béta-származékot (18) és 515 mg. a két vegyület keverékéből álló terméket kapunk. A (16) képletű vegyületre számított kitermelés 27,3%.

A (17) képletű vegyület fizikai jellemzői: R/=0,70; Merck HPTLC rétegen, dietil-éter és etanol 50:1 arányú elegyével kromatografálva.

[a]t>°=—8,4° (c=l; CHC13) ‘H-NMR-spektrum (500 MHz; CDC13; TMS; ő): 0,879 (6H, t, -CH3 x 2); 1,315 (60H, m, -CH2- x 30); 1,800 (3H, s, CH3CONH);

l, 975 (1H, t, J=12,5 Hz, H-3ax); 2,025 (3H, s, CHjCOO-); 2,038 (3H, s, CH3COO); 2,132 (3H, s, CH3COO-); 2,136 (3H, s, CH3COO-); 2,603 (1H, dd, J=4,4 és 12,8 Hz, H-3eq); 3,789 (3H, s, -COOCHj); 4,308 (1H, dd, J= =2,9 és 12,5 Hz, H-9); 4,856 (IH, ddd, H-4); 5,254 (1H, d, -CONH-); 5,328 (1H, dd, H-7); 5,371 (1H, ddd, H-8).

A 3-0- [metil- [5-(acetil-amino) -4,7,8,9-tetra (O-acetil) -3,5-didezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopirazonil] -onáto] -1,2-di (O-oktadecil)-sn-glicerin (18) fizikai jellemzői: R/=0,80; Merck HPTLC rétegen, dietil-éter és etanol 50:1 arányú elegyével kromatografálva.

[a]o°——10,8° (c=l, CHC13) 'H-NMR-spektrum (500 MHz; CDC13; TMS; Ő): 0,880 (6H, t, -CH3 x 2); 1,250 (60H,

m, -CHr x 30); 1,881 (3H, s, CH3CONH-); 1,900 (1H, t, J=11,7 Hz, H-3ax) ; 2,011 (3H, s, CH3COO-); 2,022 (3H, s, CH3COO-); 2,063 (3H, s, CH3COO ) ; 2,140 (3H, s, CH3COO); 2,454 (1H, dd, J=4,8 és 12,8 Hz, H-3eq); 3,793 (3H, s, -COOCH3) ; 4,726 (1H, dd, J= =2,6 és 12,5 Hz, H-9); 5,138 (1H, d,-CONH-); 5,200—5,300 (2H, H-4, H-8); 5,376 (1H, H-7).

d) 3-0- [Nátrium- [5- (acetil-amino) -3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozil] -onáto] -1,2-di (O-oktadecil) -sn-glicerin (19) előállítása 520 mg (0,49 mmól) (17) képletű vegyületet feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban, hoz-, záadunk 6 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot és szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután Amberlít IRC-50 gyantával az oldatot semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, mossuk vízzel, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlop töltete 0,074— 0,25 mm (60/200 mesh) szemcseméretű ODS 60A (YAMAMURA CHEMIAL LABORATORIES), az oldószer víz, illetve metanol. A metanolos frakciókat összegyűjtjük, ledesztilláljuk az oldószert, majd a maradékot liofilizálva 362 mg (0,40 mmól) (19) képletű vegyületet kapunk, amely egy fehér por. A kitermelés 81,6%.

A (19) képletű vegyület fizikai jellemzői: R/=0,60; Merck HPTLC rétegen, kloroform metanol és ecetsav 5:3:0,5 arányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65