199496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialocil-glicerolipidek előállítására

HU 199496 B

ía]$°=—1,98 (c=0,96; tetrahidrofurán) fH-NMR-spektrum (500 MHz; DMS0d6+D20; TMS; Ô): 0,852 (6H, t, J=7,0 Hz, -CH3 x 2);

1.100— 1,350 (60H, m, -CH2- x 30); 1,400—

1.500 (4H, m, -OCH2CH2- x 2) 1,896 (3H, s, CH3CONH-).

e) 3-0- [Nátrium- [5- (acetil-amino) -3,5-didezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopirazonil] -onáto] -1,2-di (O-oktadecil)-sn-glicerin (20) előállítása 140 mg (0,13 mmól) (18) képletű vegyületet feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 4 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután Amberlit IRC-50 ioncserélő gyantával az oldatot semlegesre állítjuk (pH=7), majd a gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk, és a szűr letet a mosófolyadékkal egyesítve oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlop töltete 0,074 —0,25 mm (60/200 mesh) szemcseméretű ODS 60Â (YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES), az eluense víz, illetve metanol. A metanolos frakciókat összegyűjtve bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 50 mg (0,05 mmól) fehér por alakjában kapjuk a (20) képletű vegyületet. A kitermelés 38,5%.

A (20) képletű vegyület fizikai jellemzői: R;=0,70; Merck HPTLC rétegen, kloroform, metanol és ecetsav 5:3:0,5 arányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot. ‘H-NMR-spektrum (500 MHz; DMS0d6+D20; TMS; 6): 0,853 (6H, t, J=7,3 Hz, -CH3 x 2);

1.100— 1,360 (60H,. m, -CH2- x 30); 1,400—

1.500 (4H, m, -CH2CH2 x 2); 1,882 (3H, s, CHjCONH-); 2,122 (1H, m, H-3eq).

4. példa

a) A (21) képletű vegyület előállítása

5,8 g (32,0 mmól) (1) képletű vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban, hozzáadunk 3,1 g (96,0 mmól) 60%-os nátrium-hidridet, és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután beadagolunk 50,0 g (128,4 mmól) dokozil-bromidot, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten további 6 óra hosszat: Az oldatot celit rétegen átszűrjük, a szűrőt dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ismét felvesszük dietil-éterben, 0,1 N sósavval és 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos terméket, amelynek tömege 28,3 g 800 g Wacogel C-300 adszorbensen, eluensként hexán és etil-acetát 50:1 arányú elegyét alkalmazva, kromatografáljuk. A dokozil-bromidot is tartalmazó termék tömege 17,3 g. Az így kapott (21) képletű vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

b) A (22) képletű vegyület előállítása

17,3 g (21) képletű vegyületet, amely dokozil-bromidot is tartalmaz, feloldunk 200 ml

11

dietil-éter-etil-acetát-metanol 1:1:1 elegyben, hozzáadunk 1,7 g palládium-csontszén katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogéngáz áramban, 2 napon át keveredni hagyjuk. Ezután az oldatot megszűrjük, a szűrőt kloroformmal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve bepároljuk. A maradékot kovasavgéllel (Merck; Kieselgél 60) töltött oszlopon kromatografáljuk, hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva eluensként, amelynek összetételét 5:1 és 3:1 arányok között változtatjuk. A tiszta frakciókat bepárolva, és a maradékot hexán-dietil-éter elegyből átkristályosítva 14,5 g (20,4 mmól) (22) képletű vegyületet kapunk. Az (1) képletű vegyületre számított összesített termelés 63,4%.

A (22) képletű vegyület fizikai jellemzői: ‘H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13; TMS; 6): 0,880 (6H, t, J=7,0 Hz, -CH3 x 2); 1,150—

l, 450 (76H, m, -CH2- x 38); 1,500—1,650 (4H, m, -OCH2CH2 x 2); 3,400—3,750 (9H,

m, -CH2-CH(0-CH2-)-CH2(0-CH2-) ).

c) A (23) és (24) képletű vegyületek előállítása

7,1 g, előzőleg 180°C-on vákuumban szárított és elporított 4 nm molekulaszitát, 2,06 g (8,1 mmól) higany(II)-cianidot és 2,94 g (8,1 mmól) higany(II)-bromidot 60 ml kloroformban szuszpendálunk, hozzáadunk 5,31 g (7,5 mmól) (22) képletű vegyületet, majd argongáz áramban, szobahőmérsékleten, 2 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután jeges hűtés mellett hozzáadunk 2,55 g (5,0 mmól) (4) képletű vegyületet, és szobahőmérsékleten további 24 órán át folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn maradt anyagot kloroformmal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítve bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, amikor is adszorbensként Wacogel C-300 oszloptöltetet, eluensként pedig dietil-éter-etanol, illetve toluol-etil-acetát oldószerelegyeket használunk. Ilyen módon 1,95 g alfa-származékot (23), 1,38 g béta-származékot (24), valamint 0,1 g, a kettő keverékéből álló, összesen 4,33 g terméket kapunk. A kitermelés 73,2%.

A (23) képletű vegyület fizikai jellemzői: R/=0,68; Merck HPTLC rétegen, dietil-éter és etanol 24:1 arányú elegyével kromatografálva.

'H-NMR-spektrum (500 MHz; CDC13; TMS; Ő): 0,880 (6H, t, J=7,0 Hz, -CH3 x 2); 1,253 (76H, m, -CH2- x 38); 1,882 (3H, s, CH3- -CONH-) ; 1,976 (1H, t, J=12,5 Hz, H-3ax); 2,025 (3H, s, CHjCOO-); 2,039 (3H, s, CH3COO-); 2,132 (3H, s, CH3COO-); 2,137 (3H, s, CH3COO-); 2,601 (1H, dd, J=4,8 és

12,8 Hz, H-3eq); 3,791 (3H, s, -COOCH3); 4,298 (1H, dd, J=2,9 és 12,5 Hz, H-9); 4,852 (1H, ddd, H-4); 5,120 (1H, d, -CONH-); 5,322 (1H, dd, H-7); 5,371 (1H, ddd, H-8).

A (24) képletű vegyület fizikai jellemzői: Rp=0,73; Merck HPTLC rétegen, dietil-éter

12

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65