199496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialocil-glicerolipidek előállítására
HU 199496 B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új szialocil-glicerolipidek, azaz szialinsavat tartalmazó zsírszármazékok és alkálifémsói előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; R2 jelentése alkálifématom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy CnH2n+i- általános képletű csoport, ahol n értéke 1- -től 30-ig terjedő egész szám lehet; R4 jelentése CmHím+i- általános képletű csoport, ahol m értéke 1-től 30-ig terjedő egész szám lehet. Általánosan elterjedt nézet, hogy az idegi eredetű betegségek kezelése és gyógyítása nehéz feladat, többek között azért is, mert a rendelkezésre álló gyógyászati készítmények száma meglehetősen csekély. Jelenleg klinikai kipróbálás alatt álló készítményként említhetjük például a Cronassial márkanéven forgalmazott, természetes eredetű gangliozidokat tartalmazó terméket (52-34 912 számú, nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés), vagy a mekobalamint, amely tulajdonképpen egy vitamin. Ezek hatása azonban nem kielégítő, következésképpen szükség van további, a célnak megfelelőbb hatóanyagok kifejlesztésére. Ismeretes, hogy bizonyos savanyú glikolipideknek, például a gangliozidoknak, valamint bizonyos savanyú foszfolipideknek," például a foszfatidil-inozitnak és a foszfatidil-szerinnek, fontos szerepük van az állatok ingerületközvetítő rendszerében. Megállapítottuk, hogy gangliozidok keveréke, vagy akár egyetlen komponens is fokozza az elsődlegesen tenyésztett idegsejtek és az idegrendszeri daganatsejtek burjánzását, elősegíti a tengelyfonal kialakulását, valamint annak növekedését, és állatkísérletekben a mekobalaminéhoz hasonló hatást mutat. A feltalálók egyike korábban ilyen tárgyú szabadalmi bejelentést is tett (59—222 424 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés). Amint azt már említettük, gangliozidok keverékét jelenleg gyógyszerként alkalmazzák perifériás idegi rendellenességek, valamint a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére. Ezek a gangliozidok azonban természetes eredetű anyagok, amelyeket különböző állatok szervezetéből nyernek, következésképpen maguk a gangliozidok, vagy esetleg a szennyezések antigén reakciót válthatnak ki. Ezenfelül nagyon nehéz a gyógyszerkészítményeknél megszokott, szigorú szabvány előírásait alkalmazni ezekre a termékekre, mivel természetszerűen nem kellően stabilak és egységesek. Ugyancsak megállapították, hogy a gangliozidokban is jelenlevő szialinsav megtalálható például a glikoproteinekben, vagy az állati, illetve baktériumsejtek felületén. A szialinsav-származékok, mint olyan anyagok, amelyek összefüggésbe hozhatók az immuni1 2 tással, a rákkal, a gyulladásokkal, különböző fertőzésekkel, a sejtdifferenciálódással, valamint a hormonreceptorokkal és hasonlókkal, újabban megukra vonták a farmakológusok figyelmét. Az 59-164 798. számú japán közzétett szabadalmi bejelentésben leírják, hogy különböző szialinsav-származékok állíthatók elő úgy, hogy a szialinsavat ismert módon cukordonorrá alakítják, majd egy cukorakceptorral — amelyet ugyancsak ismert módon állítanak elő — reagáltatják. Találmányunk célja, hogy új szialocil-glicerolipideket, nevezetesen szialinsavat tartalmazó zsírszármazékokat és alkálifémsóikat állítsuk elő, amelyek autoimmun betegségek, így reuma, izületi gyulladások és sclerosis multiplex kezelésére alkalmasak. Az új szialocil-glicerolipidek az (I) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben R1, R2, R3 és R4 a bevezetőben megadottal azonos jelentésűek. Az eljárás szerint egy (IV) általános képletü vegyületet — Ac acetilcsoport és R2 rövid szénláncú alkilcsoport — egy (V) általános képletű vegyülettel — R3 és R4 a fenti jelentésűek — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifém-vegyület vizes oldatával reagáltatjuk. Kiváltképp előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése nátriumatom; R3 jelentése CnH2n+i- általános képletű csoport, és n értéke 6, 10, 18 vagy 22, R4 jelentése CmH2m+i- általános képletű csoport, és m értéke 6, 10, 18 vagy 22; A (3) képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy az (1) képletű vegyületet — amelynek képletében Bn jelentése benzilcsoport — a megfelelő alkil-bromiddal reagáltatjuk, majd a keletkezett (2) képletű terméket debenzilezzük, amikor is a (3) képletű vegyületet kapjuk [Agric. Biol. Chem., 46: 255 (1982); és Biochemistry, 2: 394 (1963)]. Kuhn eljárását alkalmazva [Chem. Bér., 99:611 (1966)] szialinsavból (N-acetil-neuraminsav) előállítjuk a (4) képletű vegyületet, ahol Ac jelentése a korábban meghatározottal azonos. A fenti módon kapott (3) és (4) képletű vegyületeket egymással reagáltatva az (5) (alfa-származék) és (6) (béta-származék) képletű vegyületek keletkeznek. Ezt követően az (5) képletű vegyületet elválasztjuk, dezacetilezzük és hidrolizáljuk, aminek eredményeképpen a (7) képletű vegyületet kapjuk. (Id. B reakcióvázlat). A hidrolízist végezhetjük tetrahidrofuránban vagy alkoholokban, például metanolban vagy etanolban, célszerűen alkalikus körülmények között. Amennyiben a szintézis során más alkil-halogenideket alkalmazunk, a (13), (19) és (25) jelű, illetve azokhoz hasonló vegyületeket állíthatunk elő. Az eljárást részletesen a (B), (C), (D), (E) és (F) reakciósémákon mutatjuk be. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
