199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199492 B 14 630 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,81 (3H, d, J=5,5 Hz), 0,9—1,25 (4H, m), 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 1,3-1,45 (2H, m), 1,8—1,9 (2H, m), 2,1—2,35 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,1-3,3 (1H, m), 3,58 (1H, d, J=3,3 Hz), 4,45 (1H, d, J=12 Hz), 4,62 (1H, d, J= 12 Hz). 13 11. Példa Cisz- (transz- (D) -1,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 500 mg cisz-(transz-(D)-1,2- -diamino-ciklohexán) -platina (II)-dinitrátból és 234 mg 2-oxo-azetidin-4,4-dikárbonsav-nátriumsóból 125 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,1 (4H, m), 1,3—1,45 (2H dublett-szerű), 1,8—1,9 (2H, dublett-szerű), 2,1 — 2,3 (2H, m), 3,74 (2H, s). 12. Példa Cisz-diammin-platina (II) -( 1 -metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 400.mg cisz-diammin-platina (II) -dinitrátból és 300 mg l-metil-3-izopropil-2- -oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 200 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, (CD3)2SO, delta, ppm): 0,88 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,22 (3H, d, J= =6,8 Hz), 2,81 (3H, s), 2,7—2,9 (1H, m), 3,40 (1H, d, J=3 Hz), 4,2 (6H, széles s). 13. Példa Cisz-diammin-platina (II) - ( 1 - (metoxi-metil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 200 mg cisz-diammin-platina (II)-dinitrátból és 134 mg l-(metoxi-metil)-2-oxo- azetidin - 4,4 - dikarbonsav - nátriumsóból 105 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 3,31 (3H, s), 6,67 (2H, s), 4,24 (6H, széles s), 4,60 (2H, s). 14. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II ) -{(3S.4R)-3-((R)-l - (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4- il}-acetát 1,9 g cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-dinitrát 100 ml vízzel készült szuszpenzióját 28°C-on egy éjszakán át keverjük, majd ezt követően hozzáadjuk (3S.4R)-3-((R)-l-(terc-butil-dimetil - siilil-oxi) -etil ) -2-oxo-azetidin-4-il-ecetsav 2 ekvivalens vizes nátn'um-hidroxid-oldattal készült oldatát. Azonnal kristályok válnak ki. Ezeket a kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga porként. NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD, delta, ppm): 0,09 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1.1 —1,4 (2H, m), 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz), 1.5- 1,8 (2H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,2— 2.4 (2H, m), 2,45 (IH, dublettek dublettje, J=14 és 10 Hz), 2,57 (1H, dublettek dublettje, J=14 és 5,5 Hz), 2,86 (1H, dublettek dublettje), 4,09 (1H, m), 4,29 (1H, m). 15. Példa Cisz- (transz- (D) -1,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-{(3S,4R) -3- ( (R) -1 - (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4- -ilj-acetát A 14. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,9 g cisz-(transz-(D)-l,2-diamino-ciklohexán) - platina (II) - dinitrátból 1,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD, delta, ppm): 0,09 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1.1 —1,4 (2H, m), 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz), 1.5— 1,8 (2H, m), 1,9—2,2 (2H, m), 2,2— 2.4 (2H, m), 2,4—2,7 (2H, m), 2,84 (1H, dublettek dublettje), 4,01 (1H, m), 4,21 (1H, m). 16. Példa Cisz- (transz- (L) - 1,2-diamino-ciklohexán) - -platina(II)-{(3S,4R)-3-( (R)-l - hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-acetát 866 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrát 30 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadjuk 350 mg (3S,4R)-3-( (R)-l-hidroxi-etil)-2-oxo-azeti - din-4-il-ecetsav 2 ekvivalens 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással koncentráljuk, majd a maradékot CHP-20P márkanevű gyantát tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, vízzel eluálva. így 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm) : 0,8-1,3 (4H, m), 1,12 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,8—2,0 (2H, m), 2,1— 2.5 (5H, m), 3,48 (1H, m), 4,5 (1H, m). 17. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II)-{(3S,4R)-3-((R)-l-(metoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il} - acetát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
