199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 199 mg cisz- (transz- (L)-1,2- -diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátbói és 100 mg (3S,4R)-3-((R)-l-(metoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-ecetsavból 64 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,1 (4H, m), 1,07 (3H, d, J=6 Hz), 1.3— 1,5 (2H, m), 1,8—1,9 (2H, m), 2,1 — 2.2 (2H, m), 2,35 (1H, dublettek dublettje, J= 15 és 8 Hz), 2,41 ( 1H, dublettek dublettje, J=15 és 6 Hz), 2,91 (1H, dublettek dublettje, J=5 és 2 Hz), 3,19 (3H, s), 3,76 (1H, kettős dublettek dublettje, J=8, 6 és 2 Hz), 3,95 (1H, q, d, J=6 és 5 Hz). 18. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina(II)-{(3S,4R)-3-( (R) -1 -(2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il)-acetát A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 166 mg cisz-(transz-(L)-1,2- -diamino-ciklohexán)-platina (II) -dinitrátbói és 100 mg (3S,4R)-3-((R)-l-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il - ecetsavból 83 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,8—1,2 (4H, m), 1,07 (3H, d, J=6,6 Hz), 1.3— 1,5 (2H, m), 1,7—1,9 (2H, m), 2,1 — 2.2 (2H, m), 2,35 (1H, dublettek dublettje, J=15 és 8 Hz), 2,40 (1H, dublettek dublettje, J=15 és 6 Hz), 2,91 (1H, dublettek dublettje, J=4,4 és 1,8 Hz), 3,19 (3H, s), ~3,45 (2H, m), ~3,54 (2H, m), 3,75 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 5,8 Hz), 3,98 (1H, kvartettek dublettje). 19. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina(II)-{(3S.4R)-3-((R)-1 - (dietil - -foszfonoxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4-il)-acetát A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 188 mg cisz-(transz-(L)-1,2- -diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátbói és 150 mg (3S,4R)-3-((R)-l-(dietil-foszfonoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-ecetsavból 27 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,2 (4H, m), 1,10 (4H, deblettek triplettje, J=7 és 20 Hz), 1,24 (3H, d, J=7 Hz), 1.3— 1,5 (2H, m), 1,8—1,9 (2H, m), 2,1 — 2.2 (2H, m), 2,37 (1H, dublettek dublettje, J=7 és 14 Hz), 2,42 (1H, dublettek dublettje, J=6 és 14 Hz), 3,02 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 6 Hz), 3,73 ( 1H, q, J=7 Hz), 3,86 (1H, triplettek dublettje, J=2és 6 Hz), 3,9—4,1 (4H, m). 20. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II) -{(3S.4R) -3-( (R)-1 -(difenil -15 10-foszfonoxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4-il)-acetát A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 107 mg cisz-(transz-(L)-1,2- -diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátbói és 100 mg (3S,4R)-3-((R)-l-(difenil-foszfonoxi)-etil)-2-oxo - azetidin - 4 - il - ecetsavból 101 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,8—1,2 (4H, m), 1,27 (3H, d, J=6 Hz), 1,3—1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,0— 2,3 (2H, m), 2,27 (2H, m), 3,00 (1H, dublettek dublettje, J=3 és 7 Hz), 3,73 ( 1H dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz), 4,93 (1H, m), 7,0—7,4 (10H, m). 21. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II) -{(3S.4S) -3- ( (R) -1 - (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4- -il}-karboxilát A 14. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 0,19 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátbói és 0,13 g (3S,4S)-3-((R)-l-(terc-butil-dimetil - -szilil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavból 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz. CD3OD, delta, ppm): 0,05 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1,1 —1,4 (4H, m), 1,29 (3H, d, J=7 Hz), 1,5—1,8 (2H, m), 1,95—2,15 (2H, m), 2,2—2,4 (2H, m), 3,3 (1H, t, J=2 Hz), 4,10 (1H, d, J=2 Hz), 4,30 (1H, kvartettek dublettje, J=7,2 Hz). 22. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II)-{(3S,4S)-3-((R) - l-(oktanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il) - karboxilát 228 mg. cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-dinitrát 10 ml vízzel készült szuszpenzióját 26°C-on 3 órán át keverjük, amikor homogén oldatot kapunk. Ezután az oldatot hozzáadjuk 1,05 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 150 mg (3S,4S)-3- - ( (R) -1- (oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4- -karbonsav keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel, acetonnal és végül dietil-éterrel mossuk, amikor 84 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ekkor további kristálymennyiség válik ki. Eeket a kristályokat is szűréssel elkülönítjük, majd egymás után vízzel, acetonnal és végül dietil-éterrel mossuk. így további 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,65 (3H, t, J=6 Hz), 0,8—1,15 (12H, m), 1,17 (3H, d, J=6 Hz), 1,3—1,5 (4H, m), 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
