199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

és így 157 mg kívánt vegyületet kapunk, ami 54%-os kitermelésnek felel meg.

Op.: 125°C (bomlik).

IR, Xmax (KBr): 3430, 3290, 1770, 1680 cm"1. UV, Xmax (foszfátpuffer, pH=7): 228 (21900), 287 (12700) nm (e).

'H-NMR, delta (DMSO-d6): (1,51 (3H, d, J=6 Hz, 4-COOCHCH3), 2,02 (3H, s, AcO), 2,06 (3H, s, ACO), 2,22 (3H, s, AcO), 3,47 (2H, széles, s, 2-H), 4,46 (1H, d, J=6 Hz, 4-COOCHCH3), 4,55 (2H, ABq, CHjOAc), 5,12 (1H, d, J= =5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, m, 3-CH=CH-)

5,95 (1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,25 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=CH), 6,92 ( 1H, s, tiazol).

70. példa

(88. vegyület)

Az 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-ll)-metil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-hidroxf-imino-acetamido] -3- [(Z)-l-propenil] -3-cefem-4- -karboxilát (Ib, R2=h, R3=XXVIII képletű csoport) előállítása:

512 mg (1,25 mmól) Ib vegyület, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 2 ml dimetil-formamidban készült jéghideg oldatához kevertetés mellett hozzáadunk 238,5 mg (4,5 mmól) nátrium-karbonátot és 869 mg (4,5 mmól) 4-bróm-metil-5-metil-l,3-dioxolen-2-on 6 ml dimetil-formamidban készült oldatát három adagban 15 perces időközönként. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés kloroformban oldjuk, és 30 g szilikagélből (Kieselgel 60) készített oszlopon tisztítjuk. Kloroform/metanol, 30:1 elegyével eluálva a megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 182 mg kívánt vegyületet kapunk; a kitermelés tehát 29%-os.

Op.: 115—120°C (bomlik).

IR, Xmax (KBr): 1820, 1770, 1735, 1530, 1210, 1190 cm-'.

UV, Xmax (etanol): 225 (19000) váll, 287 (12000) nm (e).

'H-NMR, delta (CDC13+D20> : 1,62 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,18 (3H, s), 3,45 (2H, széles, s), 4,68 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,50—5,90 (1H, m), 5,85 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,12 (1H, d, J= = 12 Hz), 6,95 (1H, s).

71. példa

(89. vegyület)

Az etoxi-karboniI-oxi-etiI-7-[(Z)~2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3- - [(Z)-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát (Ib, R — H, R3=H, R4=-CH3CHOCOOCH2CH3) előállítása:

256 mg (0,625 mmól) Ib vegyület, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 2 ml dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés közben 0—5°C hőmérsékleten hozzáadunk

65

34

40 mg (0,625 mmól) nátrium-karbonátot és 183 mg (0,625 mmól) a-jód-dietil-karbonát 1 ml dimetil-formamidban készült oldatát. Miután 5°C hőmérsékleten 20 percig kevertettük a reakciókeveréket, 40 mg nátrium-karbonátot és 183 mg a-jód-dietil-karbonát oldatát adjuk hozzá és 40 percen keresztül kevertetünk. A keveréket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2X50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk és 20 g szilikagélből (Kieselgel 60) készült oszlopon tisztítjuk. Kloroform/metanol, 30:1 eleggyel eluálva a kívánt frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 56 mg kívánt vegyületet nyerve. A kitermelés 17%-os.

Op.: 105— 110°C.

IR, Xmax (KBr): 1760, 1525, 1370, 1270 cm-1. UV, Xmax (etanol): 222 (20000), 286 (11000), nm (e).

'H-NMR, delta (CDC13+D20): 1,33 (3H, t, J=2 Hz), 1,57 (3H, d, J=25 Hz), 1,70 (3H, d, J=7 Hz), 3,45 (2H, széles, s),'4,23 (2H, q, J=7 Hz), 5,10 (’ÍH, d, J=5,0 Hz), 5,87 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,50—6,00 (1H, m), 6,16 (1H, d, J=12 Hz), 6,92 (1H, q, J=5 Hz), 7,00 (1H, s).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol R' jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú, el-nem-ágazó vagy elágazó alkilcsoport, 2—4 szénatomszámú alkenilvagy alkinilcsoport, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, 3—6 szénatomszámú cikloalkil-( 1 —4 szénatomszámú)-alkil-csoport vagy 2—4 szénatomszámú alkanoilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy 2—3 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport; és R4 jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-, 1—6 szénatomszámú alkanoiloxi-(l—4 szénatomszámú)-alkil-, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-(l—4 szénatomszámú) -alkil-, gliciloxi-benzoiloxi-metil-, (1—6 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-gliciloxi-benziloxi-metil- vagy 5-metil-2- -oxo-1,3-dioxolen-4-il-meti 1-csoport — vegyületek, sóik és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XXXIV) általános képletű — ahol R5 jelentése (XXXV) képletű csoport vagy (XXXVI) általános képletű csoport, melyen belül R1’ jelentése egy, a cefalosporin kémiában az aminocsoportok védelmére szokásosan használt csoport, R2° jelentése egy, a cefalosporin-kémiában a hidroxilcsoportok védelmére szokásosan használt csoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 2—4 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, 3—6 szénatomszámú cikloalkil-(1—4

66

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65