199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B 64 240 mg (0,5 mmól) la vegyület, ahol R2 jelentése metilesöpört, R3 jelentése acetoxicsoport, 4 ml száraz dimetíl-formamidban készült oldatához keverés mellett 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 138 mg (1 mmól) kálium-karbonátot és 306 mg (2 mmól) acetoxi-metil-bromid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát négy adagban, 15 perces időközönként, majd a reakciókeveréket 0—5°C hőmérsékleten kevertetjük további 15 percen át. 100 ml etil-acetáttal hígítunk, vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk az oldatot, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárlása után a maradékot 30 g szilikagélből (Merck, Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal, majd kloroform/metanol 50:1 — 20:1 arányú elegyével végezzük. A kloroform/ /metanol 50:1 eleggyel kapott frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éter/n-hexán elegyében eldörzsölve 72 mg kívánt vegyületet kapunk; a kitermelés 26%-os. A termék 80% tisztaságú. Op.: 90—95°C (bomlik). IR, Xmax (KBr): 1770, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1030 cm-'. UV,Amfl* (metanol): 230, (17000),287 (13000) nm (e). ‘H-NMR, delta (CDCl3): 2,02 (3H, s, OAc), 2,12 (3H, s, OCOCHj), 3,33 (1H, d, J= 18 Hz, 2-H), 3,60 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,04 (3H, s, OCH3), 4,4—4,6 (2H, m, CHaOCOCH3), 5,12 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,38 (2Ü, széles, s, NHj), 5,82 (2H, s, COOC&OAc), 5,4— 5,9 (1H, m, CH=CHCH2), 5,98 (1H, dd, J=8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,29 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH2), 6,82 (1H, s, tiazol-H), 7,55 (1H, d, J=8 Hz, NH). 68. példa (63. vegyület) A 7- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-acetamido] -3- [ ( Z) -3-acetoxi-1 -propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=-COCH3, R3=OCOCH3) előállítása: a) Acilezés: 1,95 g (4,0 mmól) (Z)-2- -(tritil-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-ecetsav és 600 mg (4,0 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 14 ml tetrahidrofuránban készült keverékéhez hozzáadunk 824 mg (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet (PCC) és jeges fürdőben kevertetjük 1 órán át. 1,30 g (2,8 mmól) difenil-metil-7-amino-3- í (Z) -3-acetoxi-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilátot adunk a szuszpenzióhoz és szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán keresztül, majd szűrjük és 60 ml etil-acetáttal hígítunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 80 g szilikagélből (Wakogel C 200) készült oszlopon kromatografáljuk, toluol/etil-acetát 6:1 elegyével eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 2,01 g difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-acetamido] -3-63- [ (Z) -3-acetoxi- l-propenil) -3-cefem-4-karboxilátot (VIII, R2a=-COCH3, R3=-0C0CH3) kapva. IR, Ima* (KBr): 1780, 1730 cm“1. 'H-NMR, delta (CDC13): 2,0 (3H, s, CH3CQ), 2,15 (3H, s,CH3CO), 3,45 (2H, ABq, 2- H), 4,20 (2H, ABq, CH2OAc), 5,12 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, m, 3- CH=CH), 5,90 ( 1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H),6,26 (lH,d,J=12Hz,3-CH=CH), 6,95 (1H, s, tiazol), 7,30 (25H, s fenil). b) Védőcsoport eltávolítása: 3,2 g (3,43 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazoí-4-il)-2-acetoxi-imino-acetamido]-3- ( (Z) -3-acetoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilátot 20 ml trifluor-ecetsav és 5 ml anizol elegyében kevertetünk 5°C hőmérsékleten 1 órán át. Eltávolítva az oldószert, a maradékot 100 ml izopropil-éterben eldörzsöljük, 1,25 g trifluor-ecetsavas sót kapva. A nyersterméket kromatografálással tisztítjuk C 18 Bondapak oszlopot használva, amit vízzel, 10%-os, majd 20%-os metanollal eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és fagyasztva szárítjuk, 395 mg kívánt vegyületet nyerve. A kitermelés 23% -os. IR, kmax (KBr): 3300, 1770, 1670 cm"1. UV, A,max. (foszfátpuffer, pH=7): 228 (20300), 284 (15300) nm (e). 'H-NMR, delta (DMSO-d6): 2,0 (3H, s, CH3CO), 2,15 (3H, s, CH3CO), 4,51 (2H, ABq, CH2-OAc), 5,22 (1H, d, J=5 Hz,6-H), 5,60 (1H, m, 3-CH=CH) 5,80 (1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=CH), 7,05 (1H, s, tiazol). 69. példa (65. vegyület) Az l-acetoxi-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-acetamido] -3- [ ( Z)-3- -acetoxi-1 -propenil 1 -3-cefem-4-karboxiIát (lb, R2=COCH1t R3=-0C0CH3, R4= =-CH(CH3)OCOCH3) előállítása: 248 mg (0,49 mmól) la vegyület, ahol R2 jelentése aceti lesöpört, R3 jelentése acetoxiesoport, 25 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 51 mg (0,49 mmól) nátrium-karbonátot és 82 mg (0,49 mmól) 1-acetoxi-etil-bromidot —10°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, és 82 mg (0,49 mmól) 1-acetoxi-etil-bromidot adunk újból a szuszpenzióhoz. Miután tovább kevertettük 30 percen keresztül, 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk a keveréket, 3X30 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A megfelelő frakciókból az oldószert elpárolva, fagyasztva szárítunk 33-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
