199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B 170 mg (0,36 mmól) la vegyület — ahol R2 jelentése hidrogénatom és R9 jelentése acetoxicsoport — és 20 mg (0,19 mmól) nátrium-karbonát 2 ml dimetil-formamidban készült jéghideg keverékéhez hozzáadunk 87 mg (0,36 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket 10 percen keresztül. További 87 mg pivaloil-oxi-metil-jodidot és 20 mg nátrium-karbonátot adunk hozzá és újabb 10 percen át kevertetünk. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 1—2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. 110 mg kívánt terméket kapunk amorf por alakjában; a kitermelés 52%-os. Op.: 95—100°C (bomlik). IR, hmox (KBr): 1780, 1740, 1670, 1530 cm“'. UV, %max (etanol): 280 (11400) nm (e). 'H-NMR, delta (CDC13): 1,20 (9H, s, t-Bu), 2.0 (3H, s, OAc), 3,45 (2H, s, 2-H), 4,50 (2H, d, J=7 Hz, CH2OAc), 5,10 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,3—6,0 (4H, m, 7-H, vinil-H, CH2OCO), 6,25 (1H, d, J=12 Hz, vinil-H), 7,0 (1H, s, tiazoi-H), 11,5 (1H, d, J=8 Hz, CONH). 65. példa (41. vegyület) A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3- [ ( E)-3-acetoxi-l -propenil)-3-cefem-4-karbonsav (la- (E), R2=H, R3=OCOCH3) előállítása: a) Acilezés: 223 mg (1,44 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol és 1,06 mg (1,44 mmól) (Z)-2- (2-tritiI-amino-tiazol-4-il) -2-tritil-oxi-imino-ecetsav 14 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk 300 mg (1,44 mmól) diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és a reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd 670 mg (1,44 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [ (E) -acetoxi-1 -propenil] - -3-cefem-4-karboxilátot adunk hozzá. Miután 4 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten, a reakciókeveréket leszűrjük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist bepárolva olajos maradékot kapunk, amit szilikagéloszlopon kromatografálunk. Toluol/etil-acetát 10:1 elegyével eluálva, 1,607 g difenil-metil-7- [ (Z) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il ) -2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4- -karboxilátot kapunk amorf por alakjában; kitermelés 99%-os. IR, La, (KBr): 1770, 1730 cm“1. 'H-NMR, delta (CDC!3): 2,0 (3H, s, OAc), 3,33 (2H, s, 2-H), 4,54 (2H, ABq, CH2OAc), 5,04 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 6.0 (1H, m, vinil-H), 6,02 (1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,40 (1H, s, tiazol-H), 6,82 (1H, d, J=15 Hz, vinil-H), 7.00 (1H, s, Ph2CH), 7,3 (25H, s, Ph). b) Védőcsoport eltávolítása: 1,98 mg (1,75 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetami-61 32 do] -3- [ (E) -3-acetoxi-1 -propenil] -3-cefem-4- -karboxilátot szobahőmérsékleten kevertetünk 20 ml hangyasavban 2 órán át. 0,16 ml (1,92 mmól) tömény sósavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot izopropil-éterben eldörzsölve 975 mg nyersterméket nyerünk. Ezt fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 10%-os metanollal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítve és bepárolva, 418 mg kívánt vegyülethez jutunk amorf por alakjában; a kitermelés 51%-os. IR, Ln« (KBr): 1765, 1730, 1650 cm“', UV, Ln« (foszfátpuffer, pH—7): 290 (23400) nm (e). 'H-NMR, delta (DMSO-d6): 2,03 (3H, s, OAc) 3,65 (2H, ABq, 2-H), 4,61 (2H, ABq, CH2OAc), 5,15 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,75 (1H, dd, J=5 és 8 Hz, 7-H), 6,15 (1H, m, vinil-H), 6,65 (1H, s, tiazol), 6,85 (1H, d, J=15 Hz, vinil-H), 7,05 (2H, s, NH2). 66. példa (44. vegyület) A pivalofl-oxi-metH-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3- [ ( E)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát (Ib (E), R2=H, R3=OCOCH3, R4=-CH2OCOC(CH3)3) előállítása: 200 mg (0,43 mmól) la (E) vegyület, ahol R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése acetoxicsoport és 22,7 mg (0,22 mmól) nátrium-karbonát 2 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez hűtés és keverés mellett hozzáadunk 91 mg (0,43 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot, és 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A reakciókeveréket 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk 1—3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, 123 mg kívánt terméket kapunk amorf por alakjában; a kitermelés 50%-os. IR, Ln« (KBr): 3300, 2970, 1780, 1740 cm-1. UV, Ka* (metanol): 296 (18500) nm (e). 'H-NMR, delta (DMSO-d6): 1,22 (9H, s, t-Bu), 2,08 (3H, s, OAc), 3,60 (2H, s, 2-H), 4,66 (2H, ABq, CH2OAc), 5,06 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,85 (1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 5,88 (2H, ABq, 4-C02CH2), 6,0 (1H, m, vinil-H), 7,00 (1H, s, tiazol), 7,1 (1H, d, J=15 Hz, vinil-H). 62. 67. példa (46. vegyület) Az acetoxi-metiI-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z)-3~ -acetoxi-1-propenil]-3-cefem-4-karboxiiát (lb, R2=CH3, R3=OCOCH3i R4=-CH20C0CH3) előállítása: 5 10 15 20 2.5 30 35 40 45 50 55 60 65
