199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

60

IR, Ima* (KBr): 1780, 1730, 1680, 1520, 1220 cm“1.

UV, kmax (diklór-metán): 305, 12200) nm (e). NMR, delta (CDC13): 2,00 (3H, s, COCH3), 3,20 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H), 5,1 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 6,20 (1H, d, J=ll Hz, 2CH),6,48 (1H, s, tiazol-H),

6,95 (1H, s, CHPhj), 7,1-7,6 (40H, fenil-H), ppm.

61. példa

A 7- [ ( Z ) -2- ( 2-am i no-tiazol -4-11 ) -2-h idroxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=H, Ic= =OCOCH3) előállítása:

3,29 g (2,94 mmól) dIfenil-metil-7-[(Z)-2- (2-tritü-amino-tiazol-4-il) -2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3- [ (Z) -3-acetoxi-1 -propenil] -3- -cefem-4-karboxilát és 15 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. Az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml tömény sósavat és 2 órán át kevertetjük. Az oldószer elpárlása után, a maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, 1,2 g nyersterméket kapunk, amit C—18 szilikagéloszlopon (20X200 mm) kromatografálunk, 20%-os metanollal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk. A betöményített oldat liofilizálásával 4/2 mg kívánt vegyületet kapunk. A kitermelés 30% - os.

Op.: 180°C (bomlik).

IR, kmax (KBr): 1760, 1620, 1530, 1370, 1240 cm“1.

UV, kmax (foszfátpuffer, pH=7), 279 (15300) nm (e).

NMR, delta (DMSO-d6) : 2,00 (3H, s, COCH3), 4,50 (2H, d, J=8 Hz, CH20), 5,15 (1H, d,J=4 Hz, 6-H), 6,30 (1H, d,J=12Hz, ==CH-), 6,65 (1H, s, tiazol-H), 7,00 (2H, s, NH2), 9,40 (1H, d, J=8 Hz, 7-CONH), 11,30 (1H, s, =N-OH), ppm.

62. példa

Az l-acetoxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-hidroxi-imlno-acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2=H, R3=OCOCH3, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállítása:

280 mg (0,6 mmól) la vegyület, ahol R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése acetoxicsoport, 2 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés mellett —5°C hőmérsékleten hozzáadunk 105 mg (1 mmól) nátrium-karbonátot és 396 mg (2,37 mmól)

1-acetoxi-etil-bromid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát három adagban 20 perces időközönként és a reakciókeveréket további 10 percen át kevertetjük. Etil-acetáttal való hígítás után az oldatot vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterrel eldörzsölve 195 mg nyersterméket kapunk, amit 25 g szilikagélből készített oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot 1—2% metanolt tartalma59

zó kloroformmal eluáljuk, és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsölve 75 mg kívánt terméket kapunk. A kitermelés 23%-os.

Tisztaság: 70%.

Op.: 100°C (bomlik).

IR, kmax (KBr): 1780—1730, 1670, 1530, 1380, 1240 cm'1.

UV, kmax (diklór-metán): 249 (17300) nm (e). NMR, delta (CDC13): 1,0 (3H, d, J=5 Hz, CH-CHa), 2,03 (3H, s, COCH3), 2,05 (3H, s, COCH3), 5,10 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 6,30 (1H, d, J=12 Hz, =CH-),

6,95 (1H, s, tiazol-H), ppm.

63. példa

(33. vegyület)

A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3-[(E)-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsav (la (E), R2=H, R3=H) előállítása:

9,2 g (8,7 mmól) nyers VIII vegyületet — ahol R,a jelentése tritilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom —, mely 20% E izomert tartalmaz, 60 ml 85%-os hangyasavban kevertetünk szobahőmérsékleten 1 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson bepárolunk. A bepárlási maradékot 60 ml 90%-os trifluor-ecetsavban dörzsöljük el egy órán keresztül, szobahőmérsékleten, és 300 ml jeges vízbe öntjük. A nem oldódó anyagot kiszűrjük a szürletet fordított fázisú oszlopon (300 ml PrepPAK C—18, Waters) kromatografáljuk, 20% metanollal eluálva. A poláris frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsölve, 1,15 g Z izomerhez jutunk; a kitermelés 33%-os. A kevésbé poláris frakciókból 143 mg kívánt vegyületet kapunk; a kitermelés 4%-os.

Op.:>200°C (bomlik).

IR, kmax (KBr): 1760, 1660, 1630, 1530 cm“1. UV, kmax (foszfátpuffer, pH=7): 223 (20000), 29 (21000) nm (e).

'H-NMR, delta (D20): 1,38 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,73 (2H, széles, s), 5,30 (1H, széles, s), 5,85 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,80—6,30 (1H, m), 6,57 (1H, d, J=16 Hz), 7,06 (1H, s).

Elemanalízis a C|5H,sN505S2,l,5 H20 képlet alapján:

számított: C: 41,28, H: 4,16, N: 16,05,

S: 14,65%;

mért: C: 41,46, H: 3,60, N: 15,86,

S: 14,83%.

64. példa

(40. vegyület)

A pivaloíl-oxi-metil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-hldroxi-lmino-acetamído] -3- [(Z)-3-acetoxi-l -propenil] -3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2=H, R3=OCOCH3, R4=-CH2OCOC(CH3)3) előállítása:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

31