199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

arányú elegyét használva. A kromatogramon R/=0,58 értékkel elmozduló anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és kis térfogatra pároljuk. A betöményített oldathoz izopropil-étert adva csapadék válik le, amit kiszűrve, 61 mg kívánt acetoxi-etil-észter terméket kapunk. A kitermelés 19%-os, HPLC (TSK gel 120T; 4X250 mm, mozgófázis: acetonitril/foszfátpuffer, pH=6, 2:3) alapján megállapított tisztaság: 75%-os.

Op.: 120—125°C.

IR, JUnax (KBr): 1765, 1665, 1610, 1530, 1375 cm"1.

UV, kmax (etanol): 223 (19000), 264 (12000), 285 (12000) nm (e).

NMR, delta (CDC13): 1,50 (3H, d, J=5,0 Hz, CHCH3), 1,65 (3H, d, J=6,0 Hz, =CHCH3), 2,07 (3H, s, COCH3), 3,45 (2H, széles, SCH2), 5,08 (1H, d, J= =5,5 Hz, 6-H), 5,5—6,0 (2H, m, 7-H és =CH), 6,15 (1H, d, J=10 Hz. 3- -CH=), 6,96 (2H, m, tiazol és OCJHCH3),

ppm.

36. példa

Az l-acetoxl-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-1 - -propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2 = =OCOCH3, R3=H, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállítása:

200 mg (0,49 mmól) la általános képletű vegyület — ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom) és 34 mg (0,24 mmól) kálium-karbonát 5 ml száraz dimetil-formamidban készült kevert keverékéhez 0°C hőmérsékleten 0,1 ml száraz dimetil-formamidban hozzáadunk 81 mg (0,49 mmól) 1-acetoxi-etil-bromidot. A kálium-karbonátot és a bromidot további négy alkalommal is hozzáadjuk 45 perces időközökkel. A reakciót HPLC-vel (Lichrosörb RP-18, 4X300 mm; acetonitril/ /víz, 4:1) követjük nyomon. Az adagolás után a reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket mely a 4,5 perces retenciós idejű főterméket tartalmazza, 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és kis térfogatra pároljuk. A betöményített. oldatot 8 g Kieselgel 60 szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, metanol/kloroform 1:20 eleggyel eluálva. Az eluátumot HPLC-vel vizsgáljuk,' a 4,5 retenciós idejű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és 2 ml térfogatra pároljuk. A betöményített oldathoz hozzáadunk 20 ml izopropil-etert, 190 mg kívánt terméket nyerve izopropil-éter szolvát alakjában. A kitermelés 72%-os. Tisztaság: 85%.

IR, JL*„ (KBr): 3280, 1770, 1680, 1540, 1215 cm-1.

UV, (metanol): 231 (17600), 293 (9800) nm (e)

NMR, delta (CDCI3+D20): 1,5 (3H, d, J= =6 Hz, OCHCH3), 1,65 (3H, d-d, J= =7 és 1 Hz, =CHCH3), 2,05 (3H, s,

43

COCH3), 2,2 (3H, s, COCH3), 3,44 (2H, széles, SCH2), 5,1 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,5—6,0 (1H, m, 3-CH=CH),

5,9 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,15 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH=CH), 6,89 (1H, m, OCHCH3), 6,92 (1H, s, tiazol-H), ppm.

Elemanalízis a C2,H23Nj08S2X X4/5 [(CH3)2OHj2ö képlet alapján: számított: C: 50,04, H: 5,57, N: 11,31,

S: 10,35%;

mért: C: 49,78, H: 5,47, N: 10,90,

S: 10,28%.

37. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(ífcetil-oxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-l-propeniIj-3- -cefem-4'karbonsav (la, R2=OCOCH3, R3= = H) előállítása:

200 mg (1,30 mmól) 1-hidroxi-lH-benzo- triazol-monohidrát, 631 mg (1,30 mmól) 2-- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-ecetsav [59-184186 számú közrebocsátott japán szabadalom (84/10/19), Meiji Seika] és 268 mg (1,30 mmól) diciklohexil-karbodiimid szuszpenzióját 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A keverékhez hozzáadunk 510 mg (1,26 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [ (Z) -1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 5 órán keresztül és hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. 25 ml In sósavval, 25.ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, toluol/eti 1-acetát 10:1 elegyével eluálva. A frakciókat, melyek a 0,20 R/ értékű anyagokat tartalmazzák (TLC, toluol/etil-acetát 10:1), egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,15 g olajat kapunk, amit 8 ml 95%-os trifluor-ecetsav és 2 ml anizol elegyében oldunk, és jeges vízfürdőben hűtve 1 órán át kevertetünk. Csökkentett nyomáson bepároljuk az oldatot és 40 ml izopropil-éter és 40 ml n-hexán elegyében eldörzsöljük a maradékot. 432 mg nyersterméket kapunk, ezt Bondapak C-18 oszlopon kromatografáljuk, eluensként 30%-os vizes metanolt használva. A frakciókat, melyek a 6,9 perces retenciós idejű (HPLC) anyagokat tartalmazzák, egyesítjük, bepároljuk és fagyasztva szárítjuk, 153 mg kívánt terméket nyerve amorf por alakjában. A kitermelés 27%-os. Tisztaság: 65%-os.

Op.: 155°C (bomlik).

HPLC, retenciós idő: 6,9 perc (Lichrosorb RP-18, 4X300 mm, metanol/foszfátpuffer, pH=7, 3:7).

IR, íme* (KBr): 3260, 1775, 1765, 1665 cm“1. UV %mox (etanol): 230 (20100), 292 (12700), nm (e).

NMR, delta (DMSO-d6): 1,63 (3H, dd, J= = 1 és 7 Hz, =CHCH3), 2,16 (3H, s,

44

23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65