199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B OAc), 3,55 (széles s, 2H, 2-H), 5,22 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, m, =CHCH3), 5,76 (1H, dd. J=5 és 8 Hz, 7-H), 6,10 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH= =CH-), 7,05 (1H, s, tiazol-H), 7,28 (2H, s,-NH2), 9,80 (1H, d, J=8 Hz), ppm. 38. példa Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-11 ) -2-acetoxi-imino-acetamido] -3- [ ( Z )-1 - -propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2 = =OCOCH3, R3=H, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállítása: 20 mg (0,05 mmól) la általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése acetilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom — 0,2 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 6 mg kálium-karbonátot és 5°C hőmérsékleten kevertetjük 5 percen át. lOpl 1- -acetoxi-etil-bromidot adunk a reakciókeverékhez és a szuszpenziót 1 órán keresztül kevertetjük 5°C hőmérsékleten. Hozzáadunk 5 ml etil-acetátot, 3X2 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml izopropil-éterben dörzsöljük el, a keletkezett acetoxi-etil-észtert szűrjük és szárítjuk, 15 mg terméket kapunk; a kitermelés 63%-os. A termék spektrális adatai megegyeznek a 36. példa vegyületének adataival. 39. példa A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2= =R3=H, R4=CH2OCO(CH3)3) előállítása: 200 mg (0,49 mmól) Ib általános képletű vegyület— ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom — és 26 mg (0,24 mmól) nátrium-karbonát 5 ml száraz dimetil-acetamidban készült keverékéhez keverés közben, —5°C hőmérsékleten hozzáadunk 118 mg (0,49 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot, és 45 percen keresztül kevertetünk. 13 mg (0,12 mmól) nátrium-karbonátot és 59 mg (0,12 mmól) jodidot adunk ismét a keverékhez és —5°C hőmérsékleten kevertetünk. 30 perc elteltével a reakciókeverék kromatogramján 0,60 (főtermék), 0,70 (melléktermék) és 0,80 (melléktermék) R/ értékű anyagokat találunk (TLC: Merck Kiesel gél 60 F254, metanol/víz 20:1). A reakciókeverékhez hozzáadunk 25 ml etil-acetátot.az oldatot háromszor vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, 13 g-os Kieselgel 60 szilikagél oszlopon engedjük át, az oszlopot 50 ml kloroformmal mossuk és 150 ml metanol/kloroform 1:20 arányú elegyével eluáljuk. A frakciókat, melyek a TLC kromatogramon R/=0,60 magasságban lévő anyagot tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot benzolban oldjuk, az oldatot liofilizáljuk, 63 mg 24 45 kívánt terméket nyerve. A kitermelés 25%-os. Tisztasága: 80%-os. Op.: 101—104°C. HPLC (develosil 4X100 mm, acetonitril/foszfátpuffer, pH=7, 3:2) retenciós idő: 4,6 perc. IR, Kmax (KBr) : 1780, 1755, 1670, 1530, 1120 cm '. UV, 'kmax (metanol): 270 (12000) nm (e). NMR, delta (CDC13+D20): 1,22 (9H, s, 3xCH3), 1,56 (3H, dd, J=1 és 7 Hz, =CHCH3), 3,45 (2H, m, S-CH2), 5,11 (1H, d,~J=4 Hz, 6-H), 5,5-5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH3 és OCH20), 6,14 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH=), 7,02 (1H, tiazol-H), ppm. 40. példa Az acetoxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido-3- Í(Z)-1- -propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R — R3= = H, R4=CH2OCOCH3) előállítása: 280 mg (0,68 mmól) la vegyület — ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom — és 36 mg (0,34 mmól) nátrium-karbonát 5 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenziójához — 10°C hőmérsékleten, kevertetés mellett, 10 perc alatt hozzáadjuk 104 mg (0,68 mmól) acetoxi-metil-bromid 100 pl száraz dimetil-formamidban készült oldatát. 30 perc elmúltával további 18 mg (0,17 mmól) nátrium-karbonátot és 52 mg (0,34 mmól) bromid 50pl dimetil-formamidban készült oldatát adjuk kis részletekben a keverékhez 10 perc alatt, és tovább kevertetünk —10°C hőmérsékleten 30 perc alatt. A reakciókeverék a TLC kromatogramon négy foltot ad: Rp=0,10 (BMY-28232), 0,15, 0,60 és 0,75 (Merck Kieselgel 60 F254, acetonitril/víz, 10: :1). A reakciókeveréket 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, 18 grammos Kieselgel 60 oszlopra visszük, amit 50 ml kloroformmal mosunk és metanol/kloroform 1:20 elegyének 250 milliliterével eluáljuk. A frakciókat, melyek a TLC kromatogramon az Rf=0,60 értékkel elhelyezkedő anyagokat tartalmazzák, egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, fagyasztva szárítjuk, 45 mg kívánt terméket kapva. A kitermelés 14%-os. Tisztasága: 70%-os. Op.: 107—110°C. HPLC (Lichrosorb, 4X300 mm, acetonitril/ /víz, 2:3), retenciós idő: 6,0 perc. IR, Kmax (KBr): 1770, 1665, 1530, 1370, 1200, 1000, 985 cm“1. UV, Xmax (metanol): 268 (10900) nm (e). NMR, delta (CDC13+D20): 1,65 (3H, s, J= —7 Hz, =CHCH3), 2,1 (3H,s,COCH3), 3,43 (2H, széles, SCH2), 5,1 (1H, d, J==5 Hz, 6-H), 5,3—5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH3 és OCH20), 6,15 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH=), 6,96 ( 1H, s, tiazol-H), ppm.. 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
