199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B -200) készült oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 90,5 mg kívánt terméket nyerve. A kitermelés 97%-os. Op.: 155°C (bomlik). IR, Jt*« (KBr): 3280, 2120, 1780, 1720, 1670 cm-1. 32. példa A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(propargil-oxí-imino-acetamido] -3- [(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=CH2=CH, R3=H) előállítása: 900 mg (1,18 mmól) VIII általános képletű — ahol R2fl jelentése CH2C=CH és R3 jelentése hidrogénatom — vegyület 3 ml 85%os hangyasavban készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük egy órán keresztül. A reakciókeverékhez hozzáadunk 0,3 ml tömény sósavat és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. A keveréket leszűrjük, a szűrletet kis mennyiségű hangyasavval mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot PrepPAK-500/ /Clg patronból (Waters) származó fordított fázisú szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel, majd 30%-os metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, 105 mg kívánt terméket nyerve. A kitermelés 22%-os. ÍR, (KBr): 3400, 3280, 1770, 1670, 1630 cm-1. UV, Xmax (foszfátpuffer, pH=7): 229 (17000), 285 (14200) nm (e). NMR, delta (D20+NaHC03): 1,75 (3H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH3), 3,61 (2H, ABq, 2-H), 4,98 (2H, s, 0-CH2-C=CH), 5,39 (1H, d, J=5H, 6-H), 5,80 (1H, m, CH=CH-CH3), 5,92 (1H, d, J= =5 Hz, 7-H), 6,08 (1H, d, J= 11 Hz, CH=CHCH3), 7,22 (1H, s, tiazol-5- -H), ppm. 33. példa A difenil-metil-7- [(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3- -( (Z)-I-propenil )-3-cefem-4-karboxilát (Vili, R2a=tritilcsoport, R3=H) előállítása: 873 mg (1,30 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oxi-imino-ecetsav (III, R2a=Tr) [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron, 34, 2233 (1978)]' és 5 ml diklór-metán keverékéhez —5°C hőmérsékleten hozzáadunk 279 mg (1,43 mmól) foszfor-pentakloridot. A keveréket hagyjuk —5°C hőmérsékleten állni 20 percen keresztül és cseppenként 443 mg (1 mmól) difenil-metil-7-aminor3- (1-propenil)-3-cefem-4-karboxilát-hídroklorki (XIII, R3=H) és 0,74 ml N.O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 5 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá —5°C hőmérsékleten. Ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 20 percen keresztül, majd jeges vízbe öntjük. Etil-acetáttal extrahálunk, az extrak-41 22 tumot csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos nyersterméket kapva, amit szilikagél oszlopon kromatografálunk, eluensként kloroformot használva. 510 mg kívánt terméket nyerünk amorf por alakjában. A kitermelés 48%-os. IR, kmax (nujol): 1780, 1720, 1680 cm“1. 34. példa A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hldroxi-Ímino-acetamido]-3- [(Z)-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsav (la, R2=R3=R4=H) előállít&SÜ* 810 mg (0,76 mmól) VIII általános képletű — ahol Ráo jelentése tritilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom — vegyület és 2 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül. 0,1 ml sósavat adunk a reakciókeverékhez, 2 órán át kevertetjük, csökkentett nyomáson bepáróljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a kapott nyersterméket C—18 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 20%-os metanollal eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, fagyasztva szárítjuk, 109 mg kívánt terméket nyerve amorf por alakjában. A kitermelés 35%-os. Tisztaság: 75%-os. Op. I70°C (bomlik). IR, Kax (KBr): 1770, 1760, 1630 cm“1. UV, \rnax (foszfátpuffer, pH=7): 225 (450), 282 (370) nm (E^). NMR, delta (D20-fNaHC03): 1,78 (3H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH3), 3,64 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H), 5,40 (1H, d, J= =4 Hz, 6-H), 5,70—6,25 (3H, m, 7-H, vinil-H), 7,14 (1H, d, tiazol-H), ppm. 35. példa Az 1 -acetoxi-etil-7- [ ( Z )-2- ( 2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-1 -propenil ]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2= =R3=H, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállítása: 270 mg (0,66 mmól) 34. példánál nyert la vegyület (R2=R3=H), 2 ml száraz dimetil-formámidban készült jéghideg és kevertetett oldatához hozzáadunk 105 mg (0,99 mmól) nátrium-karbonátot és 379 mg (2,38 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 0,6 ml száraz dimetil- formamidban készült oldatát 3 adagban 15 perces időközönként. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával (Merck Kieselgel 60 F264; acetonitril/víz, 10:1) követjük nyomon. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül kevertetjük. Három folt jelenik meg a kromatogramon R/=0,11; 0,58 és 0,75 értékkel. Miután 50 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel háromszor, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk. Az oldatot 20 g Kieselgel 60 adszorbensből készített oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot, majd metanol/kloroform 1:20 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
