199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B 29. példa A 7- [ ( Z ) -2-( 2-amino-tiazoI-4-il )-2-( Z ) -etoxi-imino-acetamido] -3-(Z)-l-propenil)--3- -cefem-4-karbonsav (la, R2=C2H5, R3=H) előállítása: 458 mg (1,0 mmól) (Z)-2-(2-N-tritil-amino-tiazol-4-iI)-2-etoxi-imino-ecetsav (III, R2o= =C2H5) [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron, 34,2233 (1978)] és 135 mg (1,0mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 20 ml diklór-metán és 7 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 210 mg (1,0 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A keveréket 80 percen keresztül kevértetjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 443 mg (1 mmól) difenil-metil-3-propenil-3- -cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (III, R3=H> valamint 84 mg (1 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. 10 csepp víz hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 12 órán át. A reakciókeveréket éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepárolva olajos maradékot kapunk, amit szilikagélen (230—400 mesh) kromatografálunk hexán/etil-acetát, 2:1 eleggyel eluálva. 400 mg (VIII) általános képletű — ahol R2fl=C2H5 és R3=H — terméket kapunk. Ezt 1,6 ml hangyasavban oldjuk, erőteljesen keverjük 60 percen keresztül, és hozzáadunk 50 pl 12n sósavat. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül, 2 ml vizet és 20 ml toluolt adunk hozzá, és 30°C hőmérsékleten szárazra- pároljuk. A maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a keletkezett csapadékot összegyűjtjük és izopropil-éterrel mossuk. A termeket C—18 szilikagélen kromatografáljuk, metanol/víz 3:7 elegyével eluálva. 10 mg kívánt terméket kapunk amorf szilárd anyagként. A kitermelés 23%-os. HPLC- vel megállapított tisztasága: 90%. Op.: 158°C (bomlik). IR, A-max (KBr): 3600—2600. 1765, 1660, 1620, 1530, 1385, 1355, 1035 cm"1. UV, kmax (metanol): 235 (16100), 286 (13800) nm (e). NMR, delta (D20+NaHC03): 1,45 (3H, t, J=7 Hz), 1,77 (3H, d, J=6 Hz), 3,45 és 3,75 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,40 (2H, q, J=7 Hz), 5,40 ( 1H, d, J= 5 Hz), 5,75- 6,20 (3H, m), 7,13 (1H, s) ppm. 30. példa A 7- [(Z)-2-(2-amíno-tíazol-4-il)-2-ciklopropil-metoxi-imino-acetamido] -3-í (Z)-l-propenil)-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=-CH2-<], R3=H) előállítása: 484 mg (1,0 mmól) (Z)-2-(2-N-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopropil-metil-imino-ecetsáv (III, R2=ciklopropil-metiI-csoport) [Glaxo, 59—106492 számú közrebocsátott japán szabadalom (84/6/20)] és 135 mg (1,0 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazol 20 ml diklór-metán és 7 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 210 mg (1,0 mmól) diciklohexil-karbodiimidet). A re39 akciókeveréket 80 percen át kevertetjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 443 mg (1,0 mmól) difenil-metil-3-propenil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (III, R3=H), valamint 84 mg (1,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz. 10 csepp víz hozzáadása után a kapott oldatot szobahőmérsékleten 'kevertetjük 12 órán át. A reakciókeveréket éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, az olajos maradékot szilikagélen (230— 460 mesh) kromatografáljuk hexán/etil-acetát 2:1 elegyével eluálva. 500 mg VIII általános képletű terméket nyerünk, ahol R2a jelentése ciklopropil-metil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom. A terméket*2,0 ml hangyasavban oldjuk, 60 percen keresztül erélyesen kevertetjük szobahőmérsékleten és 50 pl 12n sósavat adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül, 2 ml vizet- és 20 ml toluolt adunk hozzá, és 30°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a keletkezett csapadékot összegyűjtjük és izopropil-éterrel mossuk. A terméket C—18 szilikagélen kromatografáljuk, metanol/víz, 4:6 elegyet használva. 80 mg kívánt terméket kapunk amorf szilárd anyag alakjában. A kitermelés 19%-os. HPLC-vel megállapított tisztasága: 85%-os. IR, Xma* (KBr): 3600—2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1350, 1025, 1010 cm-'. UV, kn» (metanol): 236 (17200), 286 (14400) nm (e). NMR, delta (D20+NaHC03) : 0,25—0,85 (4H, m), 1,20—1,60 (1H, m), 1,75 (3H, d, J=6 Hz), 3,45 és 3,75 (2H, ABq, J= = 18 Hz), 4,17 (2H, d, J=7 Hz), 5,40 (1H, d, J=5 Hz), 5,75-6,20 (3H, m), 7,14 (1H, s), ppm. 31. példa A dífenil-metil-7- [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(propargil-oxi-imino-acetamido]-3- - í(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Vili, R^a=CH2C=CH, R3=H) előállítása: 750 mg (1,65 mmól) difenil-metil-7-aminot3- [(Z) -1 -propenil] -3-cefem-4-karboxiIát-hidroklorid (XIII, R3=H) és 1,05 ml (5 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 17 ml száraz metilén-kloridban készült, lehűtött oldatához hozzáadjuk 750 mg (1,65 mmól) 2-tritil-amino-tiazol-4-il-2- (2-propargil-oxi-imino)-ecetsav (III, R2a=CH2C=CH) [4 294 960. számú USA szabadalom (81/10/13) ] és 415 mg (2,0 mmól) foszfor-pentaklorid 17 ml száraz metilén-kloridban készült oldatát. A reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük és 60 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist 2X30 ml vízzel és 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az olajos maradékot 20 g szilikagélből (Wakö gel-40 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
