199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B A foszíóniilm-halogenidek (VI vagy X) foszforiliddé (VII vagy XI) való átalakítására használt bázis lehet nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, IRA-410 (OH-) gyanta, IRA (C03 ) gyanta, stb. vágy ezek keveréke. A (VII) vagy (XI) vegyületet acetaldet\iddel vagy szubsztituált acetaldehiddel reagáltatva, megkapjuk a (VIII), illetve (XII) 3-propenil-származékot. Ügy találtuk, hogy a (XI) vegyületből előállított (XII) vegyület (2. reakcióvázlat) 3-(l-propenil) csoportjának konfigurációja 3—5:1 arányban Z, illetve E, míg a (VII) vegyület (1. reakcióvázlat) kizárólag Z-konfigurációjú. A különbség nem az alkalmazott "reakcióútból, hanem a Wittig reakció (VII->-»-VIII és XI—*-XII) alkalmazott körülményeiből eredhet. Ugyancsak felismertük, hogy a Wittig reakcióban alkalmas lítium-halogenidet, például lítium-kloridot, lítium-bromidot vagy lítium-jodidot alkalmazva, a (VIII) vagy (XIÍ) termék kitermelése és tisztasági foka javul. A reakciót előnyösen 5—15 egyenértéksúlynyi lítium-halogenidde! végezzük. Ha szükséges, a (XIII) vegyület Z izomerjét (3. reakcióvázlatban XIII Z) szenzitivizáló jelenlétében, fotokémiai reakcióval átalakíthatjuk a megfelelő E izomerré (XIII E). A reakciót rendszerint metanolban, etanolban, propanolban, benzolban, toluolban, acetonban, acetonitrilben, diklór-metánban, dimetil-formamidban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, piridinben vagy más hasonló oldószerben hajtjuk végre, 0,5—10 egyenértéksúlynyi szenzitivizátor jelenlétében, mely lehet acetofenon, benzofenon, benzil, naftalin, etil-piruvát, stb. A 3. reakcióvázlatban R4fl jelentése hidrogénatom vagy benzhidrilcsoport. A (Vili) vagy (XIV) vegyület védőcsoportjának eltávolítását — melynek eredményeként (la) termékhez jutunk — rendszerint trifluor-ecetsavval végezzük, megfelelő oldószerben, anizol jelenlétében. Az (la) savat fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk, melyhez a Waters Associates Prep PÁK 500/C,g patronból eltávolított töltelékkel töltött üvegcsövet használunk. Az (Ib) észtert a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (la) savat vagy nátrium-, kálium-, trietil-ammónium-, stb. sóját R4-X általános képíetű halogénezett vegyülettel reagáltatjuk, melyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódcsoport és R4 jelentése a (XXVI—XXXII) csoportok valamelyike. A reakciót eredményesen hajthatjuk végre olyan közömbös oldószerben, mint amilyen például az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, aceton, acetonitril, stb. A reakció hőmérséklete —10°C és -|-50oC között, előnyösen 0°C és 5°C között van. A kapott (Ib) észtert a szokásos oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen. Az elmondottakat az alábbiakban példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szem21 12 léltető célzatúak, azaz a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A difenIl-metll-7-amlno-3-( 1 -propenil )-3- -cefem-4-karboxilát (XIII, R3=H) előállítása: 2,9 g (4 mmól) difenil-metil-7-benzilidén-amino-3-; [ (trifenil-foszforanilidén)-metil]-3 -cefem-4-karboxilát (XI) 16 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 10 ml (0,2 mól) 90%-os acetaldehidet. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 ml etil-acetátban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 160 ml izopropil-étert és 25 g szilikagélt. A keveréket gyengén kevergetjük és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 48 ml etil-acetátban oldjuk 1,34 g (8 mmól) Girard T reagenst, 40 ml metanolt és 2 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 10 ml térfogatra töményítjük és ehhez 100 ml etil-acetátot adunk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, melyhez eluensként 1 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 18 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 22—40. frakciókat egyesítjük és bepároljuk 718 mg (XIII) 3-propenil-származékot nyerve (R3=H). Kitermelés: 44%. E/Z=l/3. TLC: R/=0,56 (szilikagél; etil-acetát). HPLC; retenciós idő: 13,2 és 15,6 perc; relatív intenzitás=3:l (Lichrosorb RP-18, 4X X300 mm töltet; mozgó fázis: acetonitril/víz 1:1; áramlási sebesség: 2,5 ml/perc). IR, Vffíor (KBr): 1770, 1720 cm-1. UV,X«u (etanol) : 2,14 (20500), 222 (20800), 266 (4200), 273 (4200), 292 (3800) nm (e). NMR (E és Z izomerek 1:3 keverékénél), delta (CDC13): 1,42 és 1,72 (relatív intenzitás 3:1; mindkettő dd, J=2 és 7 Hz, CH3), 3,37 (ABq, J=18 Hz, 2-H) és 3,52 (s, 2-H), 4,72 (d, J=4,5 Hz, 6—H), 4,97 (d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,50 (dq, J=7 és 11 Hz, =CH-), 6,06 (dd, J=2 és 11 Hz, 3-CH=), 6,96 és 7,00 (3:1; s, -OCHPHj), 7,35 (s, fenil-H) ppm. 2. példa A ' difenil-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tlazol-4-il)-2-metoxi-imino-acétamido] -3-( 1-propenil)-3-cefem-4-karboxilát (XIV, R2=CH3, R3= =H) előállítása: 3,37 g (8,3 mmól) difenil-metil-7-amino-3- ( 1 -propenil) -3-cefem-4-karboxilát (XIII, R3=H) és 2,64 g (8,3 mmól) I-[(Z)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetoxi]-benzotriazol (Hoechst, 54—95593 számú közrebocsátott japán szab. (79/7/28), és 2758000 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
