199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

számú német szab. (79/5/7) (P2758000.3 77/12/24)1 70 ml tetrahidrofuránban készített keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradék etil-acetátos oldatát nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert nyers terméket kloroformban oldjuk és 150 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat (TLC: szilikagélen Rp=0,49; toluol/etil-acetát, 1:2) egyesítjük és bepároljuk 1,95 g (XIV) vegyületet (R2=CH3, R3=H) nyerve, 40%-os kitermelés. A 3-(l-propenil) konfigurációból adódó E és Z izomer aránya 1:2.

NMR (E és Z izomer aránya 1:2) delta (CDCI3): 1,45 és 1,75 (relatív intenzitás 2:1, mindkettő d, J=7 Hz, C-CH3), 3,42 és 3,53 (2:1; s, 2-H), 4,02 (s, OCH3), 5,13 (d, J= =4,5 Hz), 5,2—6,3 (m, 7-H és vinil-H), 6,73 (s, tiazol-H), 6,93 (s, OCHPH2), 7,30 (s, fenil-H) ppm.

3. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidol-3-(l-propenil)-3-cefem-4- -karbonsav (la, R2=CH3, R —H) előállítása:

1,9 g (3,2 mmól) (XIV) vegyületet (R2= =CH3, R3=H) 5 ml trifluor-ecetsavval reagáItatunk szobahőmérsékleten 40 percen keresztül. A reakciókeveréket izopropil-éterrel hígítjuk. A kapott csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, hangyasavban oldjuk és 50 ml PrepPAK töltettel (Waters) töltött oszlopon engedjük át, amit vízzel mosunk és 15%-os, majd 20%-os metanollal eluálunk. A 15%-os metanol eluátumát bepároljuk és fagyasztva szárítjuk, 206 mg kívánt vegyületet nyerve (E/Z= 1:17). Kinyerés 15%-os, HPLC-vel megállapított tisztasága: 90%.

Op.:>180°C (lassan bomlik).

IR, vm„ (KBr): 1770, 1660, 1630, 1530 cm“1. UV, \max (pH=7, foszfátpufferben) : 228 (7400), 283 (16200) nm (e).

NMR, delta (D20+K2C03): 1,70 (3H, d, J= =6 Hz, C-CH3), 3,52 (2H, ABq, J= = 18 Hz, 2-H), 4,03 (3H, s, OCH3), 5,28 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,6—6,2 (3H, m, 7-H és vinil-H), 7,30 (1H, tiazol-H) ppm.

HPLC; retenciós idő: 6,8 perc (metanol/foszfátpuffer,. pH=7, 1:3, 1,5 ml/perc). Elemanalízis a C16H17N505S2.l/2 H20 képlet alapján:

számított: C: 44,44, H: 4,20, N: 16,19,

S: 14,83%;

mért: C: 44,37, H: 3,94, N: 16,18,

S: 14,53%.

4. példa

A pívaloíl-oxi-metlI-7- [(Z)-2-(2-amlno-tíazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamido] -3-J ( Z )-1 - -propenil]-3-cefem-4-karboxilát (IB, R2=CH3, R*=H, R4=-CH20C(0)C(CH3)3 előállítása:

23

90 mg (0,21 mmól) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-( 1 - -propenil)-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=CH3, R=H; E/Z=l:17) és 44 mg (0,32 mmól) kálium-karbonát 3 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 77 mg (0,32 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot. A reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 40 percen keresztül, 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és 3 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. 85 mg kívánt vegyületet nyerünk, kitermelés 75%-os. Op.: 100—104°C.

HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%.

IR, Vma*(KBr): 1780, 1760, 1680, 1620 cm"1. UV, kmax (metanol): 232 (17800), 287 (13500) nm (e).

NMR, delta (CDC13): 1,23 (9H, s, C(CH3)3), 2,15 (3H, d, J=7 Hz, CCH3), 3,45 (2H, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,12 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,6—6,2 (5H, m, 7-H, vinil-H és -OCH20-), 6,85 (1H, s, tiazol-H) ppm.

HPLC; retenciós idő: 8,1 perc (acetonitril/ /víz, 1:1, 2 ml/perc).

5. példa

Az 1 -acetoxi- éti 1-7- [ ( Z ) -2-(2-am ino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-j(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2=CH3, R3=H, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállítása:

190 mg (0,45 mmól) 7-[(Z)-2.-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- ( 1 - -propenil)-3-cefem-4-karbonsav és 75 mg (0,54 mmól) kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamidban készített keverékéhez 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 90 mg (0,54 mmól) 1-bróm-etil-acetátot [E.Buckley és E.Whittle, Can.J.Chem., 40, 1611 (1962)]. A reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, és 5 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dioxánban oldjuk és fagyasztva szárítjuk, 103 mg kívánt terméket nyerve dioxán szolvát alakjában 45%-os kitermelés.

Op.: 105—110°C.

HPLC-vel megállapított tisztaság 85%. IR,vma, (KBr): 1760 (széles), 1670, 1610cm"‘ UV, JL*« (etanol): 233 (17500), 292 (12800) nm (e).

NMR, delta (CDC13): 1,50 (3H, d, J=6 Hz, OCHCH3); 1,65 (3H, d, J=7 Hz, =CH-CH3), 2,07 (3H, s, COCH3), 3,43 (2H, s, 2-H), 3,68 (4H, s, 1/2 dioxán), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz,

24

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65