199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

20

Az egyes észterek vizeletből való visszanyerhetőségét egereknél a IV. táblázatban mutatjuk be.

IV. TÁBLÁZAT

19

Orálisan adott elo-hatóanyag észter visszanyerése vizeletből

A vegyület száma

dózis

(mg/i;g,p.

visszanyerés! százalék

b.) 0-2 óra 2-4

4-6

6-24

összes

BMY-2 317 Oa

1C0

17

6,3

2,2

3,5

29

(lot 2)

20

13

4,0

1,1

1,6

19

FK-027

100

2,9

9,1

6,9

6,5

25

(BB-S 1086

20

2,8

4,1

3,2

2,9

13

2)

vizsgálati viszonyító anyag: a: BMY-28154

b: cefuroxime

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös előállítási eljárását az 1. és 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlat képleteiben Ph jelentése fenilcsoport. A CH(Ph)2 csoport tehát benzhidril- vagy difenil-metil-csoportot jelent, ami előnyös karboxilcsoportot védő'csoport. A Tr rövidítés jelentése tritil- vagy trifenil-metil-csoport, amelyik előnyös aminocsoportot védő csoport. Az R2a a cefalosporin-kémiában használatos hidroxilcsoportot védő csoportot jelent, mint amilyen a tritil-, klór-acetil-, formil-, triklór-etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, karbobenzil-oxi-, stb. csoport. Az R2° csoport jelentése hidrogénatom kivételével azonos az R2- nél tett meghatározásokkal.

Amint az 1. reakcióvázlat mutatja, a 7-es helyzetű kívánt olvdalláncot a kezdeti lépésnél visszük fel. Ezután a 3-as helyzetű csoportot átalakítjuk szubsztituált propenilcsoporttá. Ezzel szemben a 2. reakcióvázlat folyamatában a kiindulási (II) általános képletű vegyület 7-amino-csoportját Schiff-bázisként védjük a reakciólépések során, és a kívánt 7-es helyzetű oldalláncot a szintézis végén visszük fel. A (VIII) és (XIV) vegyületek védőcsoportját eltávolítva nyerjük az (la) savat, amit a szokásos eljárásokkal (Ib) észterré, elő-hatóanyaggá alakítunk.

Az 1. reakcióvázlat két lehetőséget mutat be a (VI) vegyület (IV) vegyületből történő előállítására. Az egyik reakcióútnál a

35 (IV) klórszármazékot közvetlenül alakítjuk át foszfóniummá trifenil-foszfinnal reagáltatva. A másik eljárásnál a klçrszàrmazékot az aktívabb (V) jód származékká alakítjuk, majd ezt reagáltatjuk trifenil-fosz- 40 finnal, a (VI) foszfóniumot nyerve. A kitermelést illetően nincs lényeges különbség a két reakcióút között.

A 2. reakcióváltozat két alternatív utat mutat az (la) vegyületnek (XIII) vegyületből való előállítására. Az egyiknél a (XIII) 45 vegyületet 2-amino-tiazolil-savval (XX) acilezzük (XIV) vegyületté, majd erről a védőcsoportot eltávolítva nyerjük az (la) vegyületet. A másiknál az acilezést olyan (III) tia- 50 zolilsavval acilezzük, melynek 2-aminocsoportja védett (pl. N-tritil-amino), a nyert (VIII) vegyület védőcsoportjait eltávolítva, megkapjuk az (la) vegyületet.

Az I. és 2. reakcióvázlatban a karboxii- 55 csoport előnyös védőcsoportjaként a benzhidrilcsoportot tüntettük fel. A szakemberek előtt persze nyilvánvaló, hogy más, jól ismert védőcsoportot is használhatunk. A (III) vagy (XX) acilező savakat használhatjuk származékaik alakjában is, , alkalmazhatunk például savhalogenidet, aktív-észtert, vegyes savanhidridet, stb.; mihdezek jól ismertek a szakterületen. A (III) acilező sav aminocsoportja valamelyik általánosah használt védőcsoporttal, például tritil-, formil-, terc-butoxi-karbo- 65 nil-csoporttal lehet védett.

11