199482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfin-származékok előállítására
HU 199482 B A találmány tárgya űj eljárás (I) általános képletű — a képletben R, jelentése hidrogénatom, allil-, ciklopropil--metil-, ciklobutil-metil-, vagy 3,3-dimetil-allil-csoport — morfinantagonista és agonista hatású N-demetil-14-hidroxi-dihidromorf in-származékok előállítására. Az (I) általános képletű morfinantagonista-agonista hatású N-szubsztituált-N-demetib- 14-hidroxi-dihidromorfin-származékok között számos farmakológiailag fontos vegyület.ismert, mint pl. az a-Naloxol (R,=£h2CH= =CH2), az a-Naltrexol (Ri=CH2C3H5) és a Nalbuphin (R,=CH2C4H7). A fenti dihidromorfinok a megfelelő ketonok (N-alkii-N-demetil-oximorfon) nátrium-borohidrides redukciójával állíthatók elő [British Patent I. 119.270; U. Weiss, S. J. Daumj. Számos utalás található az irodalomban, hogy a fenti reakció nem sztereoszelektív, 5—10% dihidroizomorfin-epimer is képződik [E. F. Hahn, J. Fishman: J. Med. Chem. 40 31 (1975); T. R. Burke, K. C. Rice, C. B. Pert: Heterocydes 23 99 (1985)]. Saját vizsgálataink szerint az epimermelléktermék csak többszöri átkristályosítással, vagy oszlopkromatográfiásan távolítható el a célvegyület mellől. Nem tapasztaltunk szelektivitást a nátrium-borodhidrides redukció során különböző oldószereket (metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán) alkalmazva, valamint a lítium-alumíniumhidrides és alumínium-izopropilátos redukcióban is epimerek képződtek. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy sztereoegységes, (I) ák talános képletű N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfin-származékokhoz egyrészt a) a megfelelő N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein O-demetilezésével juthatunk, mely intermediert a 14-hidroxi-dihidrokodeinből kiindulva állítjuk elő. Ezen utóbbi kiindulási anyag az ismert sztereokémiájú 14-hidroxi-kodein katalitikus (Pd-C) hidrogénezésével, kvantitatív hozammal nyerhető (A. C. Currie, J. Gillon, G. T. Newbold, F.'S. Spring: J. Chenu soc. 1960 773). Előbb a 14-hidroxi-kodein 6,14-bisz(0-acetil)-származékát állítottuk elő, majd bróm-ciánnal kloroformos oldatban a megfelelő ciánamid-származék képződött, amely 10 tömeg%-os sósavval forralva a várt N-demetil-származékká alakult. Ennek N-alkilezésével, ill. -allilezésével etanolos vagy dimetilformamidos oldatban a megfelelő alkil- vagy allil-halogenidekkel számos N-szubsztituált-N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein-származék állítható elő. A ciklo-propil-metil- vagy ciklobutil-metil-csoport kiépíthető az N-demetil- 14-hidroxi-kodein N-acilezésével (ciklopropán-karbonsav-kloriddal vagy ciklobután-karbonsav-kloriddal, majd az amid ezt követő redukciójával (lítium-alumíniumhidrid-tetrahidrofuránnal) is. Az (I) általános képletű 1 2 N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfin-származékokat a megfelelő dihidrokodeinek O-demetilezésével (bór-tribromidkloroform) nyertük; másrészt b) előállítjuk az N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfinti majd ennek N-alkilezésével vagy -allilezésével jutunk az N-helyettesített vegyületekhez. A 14-hidroxi-dihidromorfin N-demetilezését brómciánnal végezzük. Ecetsavanhidriddel előállítjuk a 14-hidroxi-dihidromorfin 3,6,14-trisz (O-acetil) -származékát, majd brómciánnal ciánamid-származékot kapunk, amit 10%-os sósavas hidrolízissel N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfinná alakítunk. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy a) az átmenetileg védett 14-hidroxi-dihidrokodeinből bróm-ciános N-demetilezéssel kapott N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodeint kívánt esetben alkil-halogenidekkel reagáItatjuk vagy előbb acilezünk, majd redukálunk, és a képződött N-alkil-vagy alliI-N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein-analogonokat, vagy az I-NH- vegyületet bór-tribromiddal O-demetilezzük, vagy b) az átmenetileg védett 14-hidroxi-dihidromorfint brómciánnal N-demetilezzük, kívánt esetben a kapott N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfint egy R, jelentésének megfelelő alkilvagy allil-halogeniddel reagáltatjuk. Amennyiben az R, jelentésében cikloalkil-metil-csoport szerepel, úgy azt az a) eljárás értelmében a megfelelő cikloalkán-karbonsavhalogenides acilezéssel, majd ezt követő redukcióval is kialakíthatjuk. Az így előállított (I) általános képletű N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfin-származékok — a képletben R, jelentése hidrogénatom, allil-, ciklopropil--metil-, ciklobutil-metil- vagy 3,3-dimetilallil-, csoport morfin-antagonista, illetve „vegyes“ morfin-antagonista és agonista hatással rendelkeznek. Találmányunkat a továbbiakban példákkal szemléltetjük anélkül, hogy azt példákra korlátoznánk. Az olvadáspontokat Koffler-készüléken határoztuk meg, az adatok nem korrigáltak. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz Merck 5554 szilikagél 60 F254 fóliákat használtunk. Futtatószerek: benzol-metanol: 8—2; kloroform-metanol: 9—1; kloroform-aceton-dietilamin : 5—4— 1 (v/v). A foltokat UV fény. ben és Dragendorff-reagenssel detektáltuk. A PMR felvételek BRUKER W 200 SY 200 MHz-es készüléken készültek. A kémiai eltolódásokat ő (ppm) egységben adjuk meg. A tömegspektrumok VG-7035 (GC-MS-DS) készüléken, elektronütközéses ionizációs módszerrel készültek. A tömegszámok után zárójelben a relatív intenzitások szerepelnek. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
