199482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfin-származékok előállítására
HU 199482 B PÉLDÁK 1. ) N-ciano-N-demetil-6,14-bisz(0-acetil)-14-hidroxi-dihidrokodein. 7.5 g (18,7 mmól)6,14-bisz(0-acetil)-14- -hidroxi-dihidrokodeint 70 ml abs. kloroformban oldunk és hozzáadjuk 4,6 g (43,4 mmól) bróm-cián 25 ml kloroformos oldatát. 8 óra forralás után 2,5 g bróm-cián (23,6 mmól) 20 ml kloroformos oldatát adjuk az oldathoz és további 8 órát forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 150 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 5%-os sósavval, desztillált vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva 7,3 g (95%) terméket kapunk, amely vékonyrétegHíromatográfiásan homogén. Átkristályosítás után (kloroform-etanol) az olvadáspont 222—24°C. PMR: (CDCl3) 6,75—6,65 dd (H-1,2; 2H), 5.4 m (H-6ß; 1H), 4,8 m (H-9a; 1H), 4,6 d (H-5ß; 1H), 3,85 s (Me; 3H), 2,25 s (14-OAc; 3H), 1,8 s (6-OAc; 3H). MS: m/e 412 (M+; 100), 310 (89), 241 (46) 2. ) N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein 6,0 g N-ciano-N-demetil-6,14-bisz(0-acetil)-14-hidroxi-díhidrokodeint 60 ml 10%-os sósavban szuszpendálunk, majd nitrogénáramban kevertetés közben forraljuk 16 órát. A kikristályosodó klórhidrátot hidegen szűrjük és hideg vízjel mossuk. 4,2 g klórhidrátot kapunk amit vízben oldunk és a bázist 25%-os ammónia-oldattal kicsapjuk. 3,5 g bázist kapunk, amely vékonyreteg-kromatográfiásan homogén. Alkoholból kristályosítva, op.: 212— 14°C. PMR (DMSO-d6): 6,7—6,5 dd (H-1,2; 2H), 4.4 d (H-5ß; 1H), 3,8 s (OCH3; 3H) MS: m/e 303 (M+; 100), 286 (56), 216 (29) 3. ) N-allil-N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein 1.5 g N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodeint (5 mmól) 50 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,52 ml (6,0 mmól) allil-bromidot, majd 20 órát kevertetjük 70°C-on. A szervetlen sót kiszűrjük a szűrletet bepároljuk, a maradékot 60 ml kloroformban oldjuk az oldhatatlan részt kiszűrjük,, a szűrletet bepároluk, és a maradékot (vékonyréteg-kromatográfiásan egységes) alkoholból kristályosítjuk: 1,2 g (70,6%) op.: 140—42°C. PMR (CDC13): 6,7—6,6 dd (H-1,2; 2H), 5,8 m és 5,2 m (allil-protonok; 3H), 4,7 d (H-5ß; 1H), 3,8 s (Me; 3H) MS: m/e 343 (M+; 86), 302 (24) 4. ) N-(ciklopropil-metil)-N-demetil - 14- -hidroxi-dihidrokodein 3 1.5 g (5 mmól) N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodeint 30 ml abs. dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 1,0 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 0,8 g (6,0 mmól) ciklopropilmetil-bromidot. 80°C-on kevertetjük 20 órát. A szervetlen sót kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és 3X30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos* fázisokat sós vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot etanolból kristályosítjuk: 0,8 g, op.: 143—45°C PMR (CDCIj): 6,65—6,55 dd (H-1,2; 2H), 4,6 d (H-5ß; 1H), 4,23 m (H-6ß; 1H), 3,85 s (-OMe; 3H), 1,8—0,2 m (ciklopropán-protonok) MS: m/e 375 (M+; 10), 149 (57) 5. ) N-3,3- (dimetil-allil)-N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein 1.5 g (5 mmól) N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodeinből kiindulva az előző példa szerint járunk el, alkilezőszerként 0,8 ml (7 mmól) 3,3-dimetil-allil-bromidot használva. A terméket az előző példában leírtak szerint oszlopkromatografáljuk: 0,88 g (48%) homogén anyagot kapunk, amely színtelen olaj. PMR (CDC13): 6,7—6,6 dd (H-1,2; 2H), 5,2 m 1 ( CH,CH=Ç; 1H), 4,6 d (H-5ß; 1H), 4,2 m (H-6ß; 1H), 3,9 s (-OMe; 3H), 1,7—1,6 s (=C(Me)2; 6H) MS: m/e 371 (M+; 51), 303 (45) 6. ) N-(ciklopropán-karbonil)-N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein 3.0 g (10 mmól) N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodeint 80 ml száraz diklórmetánban oldunk. Hozzáadunk 30 ml száraz trietil-amint, majd jeges hűtés közben lassan 1,1 ml (12,6 mmól) ciklopropán-karbonil-kloridot. Ezután a reakcióelegyet 4 óráig forraljuk. A reakció végén a kivált trietil-amin-klórhidrátot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk és 3X30 ml 5%-os sósavval, majd sós vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 3,6 g színtelen olajat (97%) kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiásan homogén. PMR (CDCI3): 6,7—6,6 dd (H-1,2; 2H), 4,6 d (H-5ß; 1H), 4,2 m (H-6ß; 1H), 3,85 s (-OMe; 3H), 1,2—0,7 m (ciklopropán-protonok) MS: m/e 371 (M*; 8) 7. ) N-(ciklopropil-metil)-N-demetil - 14- -hidroxi-dihidrokodein 3.0 g N-(cikIopropán-karbonil)-N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodeint (8,1 mmól) 100 ml abs. tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 0,7 g (18,4 mmól) lítium-alumínium-hidridet. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
