199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199481 B

10- (3-hidroxi-4-metoxi-1 -pirrolidinil) -9-f luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -1,3,4-bçnzortadiazin-6-karbonsav;

10- (3-amino-4-klór-l -pirrolidinil) -9-f luor-3- -metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido {3,2,1 -ij] - -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- (3-amino-4-fluor-l -pirrolidinil) -9-fluor-3- -metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij J - -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10-[3-klór-4-(metil-amino)-l-pirrolidinil] -9- -fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,

2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- f3-fluor-4-(metil-amino) -1 -pirrolidinil] -9- -fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- [3-hidroxi-4-(metil-amino)-l-pirrolidinil] - -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij ]--1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav.

78. példa

10-{3- [(4-amino-benzil)-amino] -1 -pírról Idinil}-9-fluor-3-metiI-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 47. és 53. példában ismertetett eljárással analóg módon, 10- (3-amino-l-pirrolidinil) -9-f luor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavból kiindulva állítjuk elő (utóbbi vegyületet a 30. példa szerint állítjuk elő). Op.: 180—182°C (bomlás); FAB-MS m/z:453 (MH+).

79. példa

9-f luor-10-{3- [ (dimetil-amino)-metil idén-amino] -1 -pirrolidinil}-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

14 mg, a 30. példa szerint előállított 10- -(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benz. oxadiazin-6-karbonsav és 6 *pl N,N-dimetil-formamid-dimetilacetál 0,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 8,5 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, dimetil-formamiddal és éterrel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 218—220°C-on olvadó (bomlás) halványsárga kristályok alakjában. FAB-MS m/z:404 (MH+).

80. példa

9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-pirrolidiniI)-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-nátriumsó előállítása

520 mg 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pir idő [3,2,1-ij] - -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavat 2,88 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk. 555 mg halványsárga port kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. 475 mg cím szerinti nátriumsót kapunk, amelyet vákuumban 80°C-on 2 napon át szárítunk. Op.: 252— 254°C (bomlás). FAB-MS m/z:385.

61

62

81. példa

Alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk, a gyógyszergyártás ismert módszereivel.

Komponens

Mennyiség

mg/kapszula

9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l--piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4- -benzoxadiazin-6-karbonsav

200

Luviskol (vízoldható poli/vinil-pirrolidon)

20

Mannit

20

Talkum

15

Magnéz ium-sztearát

2

össztömeg

257 mg

82. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk, a gyógyszergyártás ismert módszereivel: Komponens Mennyiség,

mg/tabletta

9-fluor-3-metil-10- (4-metil-1 - -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4- benzoxadiazin-6-karbonsav 200

Keményítő 44

Karboxi-metil-cellulóz-kálcium 30

Kristályos cellulóz 40

Magnézium-sztearáf 6

össztömeg 320

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű triciklikus vegyületek (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (2—7 szénatomos)alkanoiloxi-(l — 4 szénatomos) alkil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;

R2 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport R3 jelentése hidrogénatom;

R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)vagy di-( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;

X jelentése halogénatom;

R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R® jelentése di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy R5 és R® a szomszédos nitrogénatommal együtt amelyhez kapcsolódnak, valamely szénatomján adott esetben hid.roxil-, fenil-,

1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal és/vágy 1—4 szénatomos amino-alkil-, ( 1 —4 szénatomos) alkanoil-amino- ( 1 —4 szénatomos alkil)-, mono-(l—4 szénatomos alkil)- vagy di-( 1—4 szénatomos alki 1)-amino-(1—4 szénatomos alkil)-, amino-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-, benziloxikarbonil-amino-csop.orttal, halogénatommal, pírról-1-il- vagy N-(l—4 szénatomos alkil) -piperazino-csoporttal

33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65