199480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiacikloalkeno [3,2-b]piridin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199480 B 25 g (0,17 mól) (2-hidroxi-etiI)-3-oxo-butirát 250 ml etanollal készült oldatán 20 percen keresztül vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk keresztül. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást étik -acetát és hexán 60:40 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13) ő ppm: 4,33 (triplett, 2H), 3.85 (triplett, 2H), 3,55 (szingulett, 1H), 2.85 (széles szingulett, 1H), 2,31 (szingulett, 3H). 9 8. példa (2-Hidroxi-etil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-8-(3-nitro-fenil )-1,1 -dioxo-2 H-tiopirano-[3,2-b] piridin-7-karboxilát előállítása 2,80 g (0,0189 mól) tetrahidrotiopirán-3- -on-l,l-dioxid, 2,85 g (0,0189 mól) 3-nitro-benzaldehid, 3,28 g (0,0226 mól) (2-hidroxi-etil)-3-amino-krotonát, 0,291 g (0,0038 mól) ammónium-acetát és 35 ml etanol elegyét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, etanollal és dietil-éterrel mossuk. A terméket vákuumban, szobahőmérsékleten 16 órán keresztül szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 233—235°C. 9 9. példa (N-benzil-N-metil-2-amino-etil)-2,3,4,8-tetrahidro-6-metil-8-(3-nitro-fenil)-l ,1 -dioxo-5H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát-hemioxalát előállítása 2,5 g (0,0061 mól) (2-hidroxi-etil)-3,4,5,8- -tetrahidro-6-metiÍ-8-(3-nitro-fenil)-l,l-dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin - 7 - karboxilát, 4,65 g (0,0244 mól) p-toluolszulfonsav-klorid, 2,46 g (0,0244 mól) trietil-amin és 25 ml diklór-metán elegyét 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 170 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tozilátot tartalmazó frakciókat pH-NMR - -spektrum (CDC13) : 7,3—8,2 (multiplett, 8H), 6,9 (szingulett, 1H), 5,2 (szingulett, 1H) ] egyesítjük, és az oldathoz 4,69 g (0,0387 mól) N-benzil-N-metil-amint adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott maradékot 72 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 170 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott terméket dietil-éterben oldjuk és oxálsav dietil-éteres, telített oldatával kezeljük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és 60°C-on, vákuumban 16 órán keresztül szárítjuk. 2,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 220—222°C. 10 10. példa Etil-2,3,4,5,6,9-hexahidn>-7-metil-9-(3-nitro-fenil)-l,l-dioxo-tiacik!ohepteno [3,2b] - piridin-8-karboxilát előállítása 1,3 g (0,0080 mól) tiacikloheptán-3-on-1,1-dioxid, 1,2 g (0,0080 mól) 3-nitro-benzaldehid, 1,04 g (0,0080 mól) etil-3-amino-krotonát és 20 ml etanol oldatát 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 170 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A termékben feldúsult frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és vákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk. 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 211—213°C. 11. példa Etil-3,4,5,7,10,1 Oa-hexahidro-8-metil-l 0 - - (3-nitro-fen il )-1,1 -dioxo-2 H -tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát előállítása 0,35 g (0,002 mól) tiaciklooktán-3-on-l,l-dioxid, 0,30 g (0,002 mól) 3-nitro-benzaldehid, 0,26 g (0,002 mól) etil-3-amino-krotonát és 30 ml etanol oldatát 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 211—214°C. 12. példa Etil-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-10-(3--nitro-fenil)-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno[3,2-b] piridin-9-karboxilát előállítása 0,45 g (0,0011 mól) etil-3,4,5,7,10,10a-hexahidro-8-metil-10-(3-nitro-fenil)-l,l -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát és 30 ml toluol elegyét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 234—235°C. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kalcium-mediálta folyamatokat befolyásolják, többek között gátolják a légcső és az érszövetek simaizom-kontrakcióját. A találmány szerinti eljárás-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
